肛管癌是一种罕见的肿瘤，约占胃肠道恶性肿瘤2%[1-2]。肛管癌病理类型包括鳞癌和腺癌，其中鳞癌是最常见的病理类型，占80%以上[3-4]。流行病学报告显示，目前肛管鳞癌的年发病比例为1/1×105，且每年的发病率以2.2%的速度增长，其中女性的发病率高于男性[5]。人类乳头瘤病毒是一个关键的危险因素，大多数肛管癌与人乳头瘤病毒16型（human papillomavirus 16, HPV16）感染有关[6-7]。约85%肛 管 鳞 癌 是 在 局 限 期 被 诊 断 出 来 的，治疗的目标是在保留肛门功能的同时实现治愈[8]。由于肛管鳞癌对同步放化疗敏感，且同步放化疗可以保 留 肛 门 功 能，因 此 同 步 放 化 疗 被 认 为 是 肛 管鳞 癌的首选标准治疗。若同步放化疗后肿瘤残留或复发可以通过挽救性的手术安全切除[9]。目前顺铂+5-氟 尿 嘧 啶（5-fluoro-2, 4- dihydroxypyrimidine,5-Fu）/卡 培 他 滨 是 肛 管 鳞 癌 同 步 放 化 疗 的 标 准化 疗方 案 之 一，可 使 肛 管 鳞 癌 患 者 获 得 令 人 满 意的 疗效[10]。本文以局限性肛管鳞癌患者为观察对象 进 行 回 顾 性 研 究 ，旨 在 研 究PF方 案 同 步 放 化疗 对局 限 性 肛 管 鳞 癌 的 患 者 疗 效 和 营 养 状 况 的影响。

1、资料与方法

1.1　一般资料选取

2018年1月-2023年12月在湖南省肿瘤医院接受治疗的41例局限性肛管鳞癌患者。纳入标准：①组织学证实为肛管鳞状细胞癌；②无远处转移；③接受过同步放化疗；④病史资料完整；⑤有放疗前后7 d内的营养指标数据。排除标准：①既往有其他恶性肿瘤病史；②伴有未控制的心脑血管疾病、凝血障碍性疾病、结缔组织疾病、严重感染性疾病等疾病。本研究通过医院医学伦理委员会同意，患者均签署知情同意书。

1.2　治疗方案　

本研究入组患者均接受过同步放化疗，同步放化疗方案为PF方案（第1天：顺铂60 mg/m2，第1～4天：5-Fu 1 000 mg/m2或第1～14天：卡培他滨1 000 mg/m2，21 d为1个周期）。放疗：T1、2分期原发肿瘤的照射剂量为54 Gy，2.0 Gy/次，共27次，T3、4分期原发肿瘤的照射剂量为60 Gy，2.0 Gy/次，共30次。淋巴结<3 cm，照射剂量为50 Gy；淋巴结≥3 cm，照射剂量为54 Gy。放疗体位为仰卧位，网膜固定，放疗前1 h喝水800 mL充盈膀胱。放疗采用图像引导放射治疗（image-guided radiation therapy, IGRT）技术引导的容积 旋 转 调 强 放 疗（volume modulated arc therapy,VMAT），第1周 每 次 放 疗 前 均 进 行IGRT验 证，以后每周进行1次IGRT验证。

1.3　观察指标

1.3.1　 疗效评估

以 完 全 缓 解（complete response,CR）构成比、总生存（overall survival, OS）率和无进展生 存（progression-free survival, PFS）率 作 为 判 定 指标，评估患者同步放化疗的疗效。疗效评估时间为同步放化疗完成后的24～26周。对比患者同步放化疗前后的CT和MRI影像结果，并结合肠镜检查评估患者的治疗效果，治疗疗效的评价按照RECIST（1.1版本）标准，CR：所有靶病灶消失，全部淋巴结短直径必须减少至<10 mm，结合肠镜检查未见肿块残留；部分缓解（partial response, PR）：靶病灶直径之和 比 基 线 水 平 减 少 ≥30%；进 展（progression disease,PD）：与治疗开始以来所记录的最小长径之和比较，靶 病 灶 最 长 径 之 和 增 加≥20%；稳 定（stable disease,SD）：与治疗开始以来所记录的最小长径相比，既不符合疾病进展又不符合部分缓解的评判标准。OS定义为从首次治疗开始之日起至任何原因引起的死亡或末次随诊时；PFS定义为从首次治疗开始之日起至首次疾病进展或复发，或任何原因引起的死亡，或末次随诊时间。随访时间截至2023年12月31日。

1.3.2　 机体营养状态

以放疗开始前7 d内和放疗完成7 d内的体重、体质量指数（body mass index, BMI）、血 红 蛋 白（Hemoglobin, Hb）、白 蛋 白（Albumin, Alb）和淋巴细胞计数（Lymphocyte, Lym）作为判定指标，评估放疗对肛管鳞状细胞癌患者营养状况的影响。

1.4　统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t检验，计数资料以构成比或率（%）表示，比较用 χ2检验，KaplanMeier法 绘 制 生 存 曲 线。P <0.05为 差 异 有 统 计 学意义。

2、结果

2.1　患者特征分析

男性5例（12.2%），女性36例（87.8%）；中位年龄53.6岁（34～73岁）；平均BMI 22.65 kg/m2；平均癌胚 抗 原（carcinoembryonic antigen, CEA）1.93 ng/mL；T分期：T1期6例（14.6%），T2期14例（34.1%），T3期6例（14.6%），T4期15例（36.6%）；N分期：N0期19例（46.3%），N1期22例（53.7%）；TNM分 期 Ⅰ 期6例（14.6%），Ⅱ期10例（24.4%），Ⅲ期25例（61.0%）；32例（78.0%）患 者 无 腹 股 沟 淋 巴 结 转 移 ，9例（22.0%）患者腹股沟淋巴结转移；HPV（肛管分泌物PCR法）阳性14例（34.1%），阴性5例（12.2%），22例（53.7%）未 检 测；35例（85.4%）患 者 接 受 过 诱 导 化疗，6例（14.6%）患者未接受诱导化疗；10例（24.4%）患者接受过巩固化疗，31例（75.6%）患者未接受巩固化疗；28例（68.3%）接受了顺铂+ 5-Fu方案同步化疗，13例（31.7%）接受了顺铂+卡培他滨方案同步化疗。

2.2　疗效及生存

在41例 患 者 中 ，37例 患 者 疗 效 达 到CR（90.2%），2例 患 者 为PR（4.9%），1例 患 者 为SD（2.4%），1例患者为PD（2.4%）。1例PR、SD和PD均进行了挽救性手术治疗，1例PR患者拒绝手术治疗。所 有 患 者 治 疗 前 后 肿 瘤 标 志 物CEA分 别 为（1.93±1.47）和（1.53±0.92）ng/mL，经t检验，差异无统计学意义（t =1.45，P =0.151）。通 过Kaplan-Meier法 绘 制OS生 存 曲 线，患 者3年OS率为88.1%（见图1）。临床分期Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ期患者的3年OS率分别为88.9%和87.8%，差异无统计学意义（χ2 =0.192，P =0.661）；顺铂联合5-Fu组与顺铂联合卡培他滨组的3年OS率分别为90.0%和80.0%，差 异 无 统 计 学 意 义（χ2 =0.119，P =0.730）（见图2）。

图1 OS生存曲线

图2 OS的亚组分析生存曲线

图3 PFS生存曲线

通 过Kaplan-Meier法 绘 制PFS生 存 曲 线，患 者的3年PFS为81.1%（见图3）。临床分期Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ期患者的3年PFS率分别为88.9%和76.7%，差异无统计学意义（χ2 =0.589，P =0.443）；顺铂联合5-Fu组 与 顺 铂 联 合 卡 培 他 滨 组 的3年PFS率 分 别 为81.5%和80.0%，差 异 无 统 计 学 意 义（χ2 =0.015，P =0.902）（见图4）。

图4 PFS的亚组分析生存曲线

不同性别、年龄、HPV感染、T分期、腹股沟淋巴结转移、诱导化疗、巩固化疗和同步化疗方案的疗效比较，经 χ2检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。见表1。

表1　不同临床病理特征患者的疗效比较

2.3　不良反应

本研究未观察到治疗相关死亡事件。治疗相关3级 不 良 事 件 及 发 生 率 为 ：白 细 胞 减 少8例（19.5%），贫 血3例（7.3%），中 性 粒 细 胞 减 少8例（19.5%），恶心1例（2.4%），厌食1例（2.4%），腹泻6例（14.6%），丙 氨 酸 氨 基 转 氨 酶（alanine aminotransferase, ALT）升高1例（2.4%），放射性皮炎25例（61.0%）。见表2。

表2　不良反应的发生情况

2.4　营养状况分析

放疗前后患者Hb、Alb、Lym比较，经t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）。放疗后患者Hb、Alb、Lym较放疗前降低。放疗前后患者体重、BMI比较，差异均无统计学意义（P >0.05）。见表3。

表3　放疗前后营养状况比较

3、讨论

随着对肛管癌生物学行为更深入的认识，其筛查、早期诊断也得到了长足的进步，治疗模式也从最初有创挖除肛门的手术切除转变为以同步放化疗为主，手术仅作为挽救性治疗手段。这种治疗方法不仅能有效治愈肿瘤，而且还保留了患者的肛门功能，提高了患者的生活质量。根据最新版NCCN指南推荐，局限期肛管癌优先 推 荐5-Fu/丝 裂 霉 素（Mitomycin, MMC）同 步 放 化疗，或者卡培他滨/MMC同步放化疗，也可以选择5-FU/顺铂同步放化疗[11]。5-Fu/MMC是肛管鳞癌最早推荐的同步放化疗方案。UKCCCR研究[12]和EORTC研究[13]比较了5-Fu/MMC同步放化疗与单纯放疗对肛管鳞癌的疗效，结果显示5-Fu/MMC同步放化疗组 与 单 纯 放 疗 组 的 总 生 存 率 无 显 著 差 异（65% VS58%），但5-Fu/MMC同步放化疗组的3年局控率明显高于单纯放疗组（61% VS 39%）。EORTC研究[13]同样发现5-Fu/MMC同步放化疗组的3年局控率明显 高 于 单 纯 放 疗 组（58% VS 39%）。 此 外RTOG/ECOG[14]进一步比较了5-FU/MMC与5-FU两种不同的同步化疗方案对肛管鳞癌的疗效，研究发现与5-FU单药同步化疗组相比，5-Fu/MMC联合同步化疗组可显著降低无结肠造瘘术生存率（22% VS 9%），增加4年DFS率（51% VS 73%）。基于上述研究结果 ，局 限 期 肛 管 癌 推 荐5-Fu/MMC方 案 的 同 步 放化疗。随 后 研 究 人 员 也 探 索 了 顺 铂 是 否 可 以 取 代MMC用于局限期肛管鳞癌的治疗。一项回顾性研究发现接受顺铂+ 5-FU放疗方案的患者的5年总生存率为85%，5年无病生存率为77%[15]。随机对照研究RTOG 98-11[16]进一步比较了5-Fu/MMC与5-Fu /顺铂对肛管鳞癌的疗效，发现5-Fu/顺铂同步放化疗组未能提高PFS和OS，且增加结肠造瘘率。在该研究中，5-Fu/顺铂同步化疗组5-Fu/MMC同步化疗组5年总生存率为分别为70.7%和78.3%，5年无病生存率分别为57.8%和67.8%。而1～4级急性毒副反应方面，两组间无明显差异。因此，在肛管鳞癌的治疗中，不主张用顺铂代替MMC。但中国临床无MMC使用，常用顺铂联合氟尿嘧啶类药物方案。根据ACTⅡ试验的结果，评估局限性肛管鳞癌患者达到CR的最佳时间是同步放化疗后26周[17]。通过对收集的数据进行分析，发现接受同步放化疗后24～26周 的 局 限 性 肛 管 鳞 癌 患 者CR率 达 到90.2%，与MEULENDIJKS等[18]的回顾性研究研究结果一致，而高于ACTⅡ研究[17]和JCOG0903研究[19]中的CR率。在MEULENDIJKS等[18]的回顾性研究中，卡培他滨/MMC与5-FU/MMC的治疗后CR率分别为89.7%和89.1%，而ACTⅡ研究和JCOG0903研究中，5-FU/MMC和S-1/MMC同步放化疗后CR率为别为78%和81%。

本研究进一步分析了接受同步放化疗的局限性肛管鳞癌患者的OS和PFS，发现3年OS和PFS分别达到88.1%和81.1%，这与以往的研究结果类似。MEULENDIJKS等[18]发现卡培他滨/MMC与5-Fu/MMC治疗肛管鳞癌疗效3年OS率分别为89.7%与89.1%。在JCOG0903研究中[19]，接受S-1/MMC方案 同 步 放 化 疗 的 肛 管 鳞 癌 的3年OS、PFS分 别 为87.3%和85.7%。此外，通过比较不同TNM分期、不同治疗方案对患者预后的影响，发现Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ期患者、顺铂联合5-Fu组与顺铂联合卡培他滨组的3年OS率、PFS率差异均无统计学意义。本研究进一步分析了相关临床特征与肛管鳞癌患者同步放化疗疗效的关系，然而并未发现T分期、腹股沟淋巴结转移、诱导化疗、巩固化疗、同步化疗方案对肛管鳞癌患者同步放化疗疗效的影响。以上结果提示，同步放化疗治疗肛管鳞癌可获得令人满意的疗效，且顺铂联合卡培他滨或5-Fu均可作为肛管鳞癌的同步化疗方案。肛管鳞癌患者放化疗期间常见的毒性反应包括血液学、感染、发热性中性粒细胞减少症、皮炎、胃肠道反应等[16，20]。在本研究中，大多数的不良反应事件为1、2级，3级不良反应最常见的为放射性皮炎、白细胞减少、中性粒细胞减少。其中3级放射性皮炎率达到61.0%，较EXTRA研究中MMC/卡培他滨同步放化疗的Ⅲ级放射性皮炎发生率为39%有所增加，可能由于采用放疗同步加量模式所致。无Ⅳ级不良反应发生。总的来说，同步放化疗总体耐受性较好，毒性可控，但需重点监测患者同步放化疗期间的肛周皮肤及血液毒性。此外，研究发现放疗对肿瘤患者的营养状况产生影响，包括体重、血清Alb和BMI下降。营养不良也会导致放疗中断，降低放疗疗效和增加放疗副反应[21-23]。营养指标体现了患者的营养状况，临床上常用体重、BMI、Hb、Alb、Lym来评估机体的营养状态[24-25]。通过分析放疗前后的营养指标，发现放疗可以显著降低患者的Hb、Alb、Lym，而体重和BMI无显著变化，提示在肛门癌放疗过程中，需要更多地关注患者的Hb、Alb、Lym，避免营养不良导致的放疗疗效的下降和放疗副反应的增加。在肛管鳞癌同步放化疗期间，需制订个性化的营养方案，定期对患者进行营养评估，如果出现营养风险则进行口服肠内营养粉进行营养补充，以减少放疗引起的营养不良导致的放疗疗效及生活质量下降。综上所述，同步放化疗治疗局限性肛管鳞癌患者可取得令人满意的疗效，毒性可接受。但本研究存在一定的局限性，本研究为单中心回顾性研究，样 本 量 较 小 ，未 来 还 需 进 一 步 的 前 瞻 性 研 究 来证实。

参考文献:

[1]刘为民,董旻昱,许诗语,等.肛管癌的诊治现状与未来[J].消化肿瘤杂志(电子版), 2024, 16(1): 25-41.

基金资助:湖南省科技创新计划项目(No:2021SK51112);

文章来源:刘佳豪,刘萍,席珍,等.同步放化疗治疗局限性肛管鳞癌的疗效分析[J].中国现代医学杂志,2025,35(06):65-71.