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基于PNI构建肺癌患者新辅助化疗后手术治疗后预后不良列线图

2025-01-17 83 上传者：管理员

摘要：目的分析肺癌患者新辅助化疗(NACT)后手术治疗后预后不良的危险因素，并基于预后营养因子(PNI)构建肺癌患者NACT后手术预后不良的列线图。方法回顾性分析250例行NACT后手术治疗的肺癌患者的临床资料，以简单随机抽样法分为建模组(n=175)与验证组(n=75)。采用单因素分析检验建模组患者NACT后手术治疗后预后不良的独立危险因素并构建列线图，以验证组数据对列线图模型进行外部验证。结果两组预后不良发生率比较无差异(P>0.05);预后不良组TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、分化程度为低分化、淋巴结清扫站数<5、TIL阴性患者占比均高于预后良好组，PNI水平低于预后良好组，SII高于预后良好组(P均<0.05);Cox回归分析结果显示，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结清扫站数<5、分化程度为低分化、TIL阴性、SII高水平是肺癌患者NACT后手术治疗后预后不良的危险因素(OR>1,P<0.05);PNI高水平是肺癌患者NACT后手术治疗后预后不良的保护因素(OR<1,P<0.05);Bootstrap对列线图模型验证结果显示，建模组、验证组C-index值分别为0.913、0.928,两组的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.928、0.887,两组的校正曲线均与理想曲线拟合反应良好。结论 PNI水平与肺癌患者NACT后手术治疗后预后不良关系密切，基于PNI构建列线图能够有效预测肺癌患者NACT后手术治疗后预后不良。

关键词：
列线图
新辅助化疗
根治术
肺癌
预后
预后营养因子
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目前临床对于肺癌主要采取手术治疗，通过切除病灶、清扫淋巴结，以改善患者临床症状，控制病情。但部分患者病情发展已处于中晚期，常规手术治疗，无法达到预期的治疗效果。新辅助化疗(NACT)是在术前，先采取化疗的方式，对病灶及转移淋巴结细胞进行减灭，降低患者肿瘤负荷，从而提升手术治疗效果，改善患者预后[1]。但仍有部分患者经NACT手术治疗后仍出现预后不良，研究[2]显示，非小细胞肺癌(NSCLC)患者经NACT手术治疗后，无病生存期仅28个月。因此临床仍需积极寻找可影响肺癌患者NACT后手术治疗预后不良的相关因素。预后营养指数(PNI)是一种结合血清白蛋白浓度及外周血淋巴细胞计数的指数，其中白蛋白可评估机体营养状况，而淋巴细胞计数则可反映机体免疫功能[3]。本文主要分析肺癌患者新辅助化疗(NACT)后手术治疗后预后不良的危险因素，并基于PNI构建肺癌患者NACT后手术预后不良的列线图。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2019年6月至2022年6月我院收治的行NACT后手术治疗的肺癌患者的临床资料。纳入患者均符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南》[4]中的诊断标准，并经病理检查确诊；符合手术指征；均行NACT联合手术治疗；均为初次确诊；均完成随访，且临床资料完整。已排除合并严重肝肾功能衰竭者；既往有抗肿瘤治疗史者；合并其他恶性肿瘤者；合并内分泌、血液系统疾病者。根据纳入、排除标准，共纳入250例肺癌患者作为研究对象，按7∶3比例以简单随机抽样法分为建模组(n=175)与验证组(n=75)。建模组男125例、女50例，年龄：≥60岁119例、<60岁56例，体质量指数(22.69±1.21)kg/m2,肿瘤直径(2.70±0.76)cm,发病部位：上1/3 27例、中1/3 30例、下1/3 118例，病理类型鳞癌86例、腺癌76例、其他13例，TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期134例、Ⅲ～Ⅳ期41例，分化程度：中高分化152例、低分化23例，淋巴结清扫站数：≥5站119例、<5站56例，TIL:阴性40例、阳性135例，饮酒121例、未饮酒54例，抽烟110例、未抽烟65例，PNI(45.14±4.15),SII(815.10±127.19);验证组男51例、女24例，年龄：≥60岁43例、<60岁32例，体质量指(22.73±1.17)kg/m2,肿瘤直径(2.72±0.81)cm,发病部位：上1/3 14例、中1/3 17例、下1/3 44例，病理类型鳞癌39例、腺癌31例、其他5例，TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期55例、Ⅲ～Ⅳ期20例，分化程度：中高分化61例、低分化14例，淋巴结清扫站数：≥5者48例、<5者27例，TIL:阴性24例、阳性51例，饮酒48例、未饮酒27例，抽烟42例、未抽烟33例，PNI(45.53±3.92),SII(824.86±134.22)。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

NACT:采用吡柔比星、顺铂方案，第1、2天静脉滴注吡柔比星[深圳万乐药业，国药准字H10930105,规格：10 mg(按C32H37NO12计)]40 mg/m2,第3、4天静脉滴注顺铂(云南植物药业，国药准字H53021678,规格：30 mg)80 mg/m2;4周为1个疗程，治疗2周后行手术治疗。胸腔镜下肺叶切除术：静脉复合麻醉后，患者健侧卧位，选择腋中线第7/8肋间作为窥视孔，选择第4/5肋间背阔肌前缘、胸大肌作为操作孔，将胸腔镜及手术器械(August Reuchlen GmbH,国械注进：20192032210)置入观察孔与操作孔，充分暴露正常肺叶、病变组织及淋巴结后，游离肺叶动脉、静脉及支气管，游离完毕后使用切割器对肺叶进行处理，最后清扫肺门、纵隔淋巴结，放置引流管(Redax S.p.A.,国械注进：20162143172),逐层关胸，完成手术。

1.3观察指标

统计患者基线资料，包括性别、年龄、体重指数、肿瘤直径、发病部位、病理类型、TNM分期、分化程度、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL);采集患者入院时空腹外周肘静脉血5 mL,使用全自动生化分析仪检测血清白蛋白、外周血淋巴细胞计数，PNI=血清白蛋白+5×外周血淋巴细胞计数；采集患者入院时空腹外周肘静脉血5 mL,使用流式细胞仪检测血小板、中性粒细胞、淋巴细胞计数，SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。

1.4预后评估标准及分组

肺癌患者NACT后手术随访3年，记录患者随访期间生存情况，将病死患者临床资料纳入预后不良组(n=47),将存活患者临床资料纳入预后良好组(n=128)。

1.5统计学方法

采用SPSS25.0软件进行数据处理，计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料用%表示，采用χ2检验；采用Cox回归分析肺癌患者NACT后手术预后不良的危险因素；应用R(R4.1.0)软件包及rms程序包，建立肺癌患者NACT后手术预后不良预测模型；应用caret程序包进行Bootstrap法，计算一致性指数(C-index);绘制受试者工作曲线(ROC),计算曲线下面积(AUC),检验列线图模型对肺癌患者NACT后手术预后不良的预测价值，AUC<0.50表示无价值，0.50≤AUC<0.70表示价值较低，0.70≤AUC<0.90表示价值中等，AUC≥0.90表示价值高；检验水平α=0.05。

2、结果

2.1肺癌患者NACT后手术治疗后预后不良

建模组175例患者发生预后不良47例，发生率26.86%,检验组75例患者发生预后不良19例，发生率25.33%,两组肺癌患者NACT后手术治疗后预后不良发生率比较(χ2=0.063,P=0.802)。

2.2基线资料

预后不良组TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、分化程度为低分化、淋巴结清扫站数<5、TIL阴性患者占比高于预后良好组，PNI水平低于预后良好组，SII高于预后良好组(P<0.05)。见表1。

表1预后不良组于预后良好组基线资料的比较

2.3 Cox回归分析

将肺癌患者NACT后手术治疗后预后情况作为因变量，将表1中差异有统计学意义的资料作为自变量，Cox回归分析结果显示，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结清扫站数<5、分化程度低分化、TIL阴性、SII高水平是肺癌患者NACT后手术治疗后预后不良的危险因素(OR>1,P<0.05);PNI高水平是肺癌患者NACT后手术治疗后预后不良的保护因素(OR<1,P<0.05)。见表2。

表2肺癌患者NACT后手术治疗后预后不良的Cox回归分析

2.4列线图预测模型构建

基于TNM分期、分化程度、淋巴结清扫站数、TIL、PNI、SII,构建肺癌患者NACT后手术治疗后预后不良的列线图预测模型(见图1)。使用Bootstrap对列线图模型进行验证，通过建模组进行内部验证，验证组进行外部验证，结果显示，建模组、验证组C-index值分别为0.913、0.928,两组的校正曲线均与理想曲线拟合反应良好。见图2。

2.5列线图预测模型区分度的评价及验证

区分度评价结果显示：建模组AUC为0.928(95%CI:0.885～0.970,P<0.001),验证组AUC为0.887(95%CI:0.837～0.938,P<0.001)。见图3、4。

图3建模组AUC

图4验证组AUC

3、讨论

研究数据[5]表明，NACT后手术的Ⅲ期NSCLC患者5年生存率可达20%～45%,高于手术治疗的13%～36%,对挽救患者生命有重要意义。但临床肺癌患者NACT后手术预后不良风险仍较高。因此临床仍需积极寻找可影响肺癌患者NACT后手术预后的相关因素，并针对性干预，以改善患者预后。本研究Cox回归分析结果显示，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、分化程度低分化、淋巴结清扫站数<5、TIL阴性、SII高水平是肺癌患者NACT后手术治疗预后不良的危险因素；PNI高水平是肺癌患者NACT后手术治疗后预后不良的保护因素。分析原因，癌症患者普遍存在不同程度的营养不良，肿瘤综合征所引起的代谢紊乱、呼吸困难、乏力等，均可引起营养不良[6]。既往研究[7]显示，机体免疫功能与营养状况密切相关。PNI最初是被用来评估胃肠道手术患者营养状况的指标。有研究[8]显示，白蛋白在清除机体氧自由基过程中发挥重要作用，其水平下降可加剧机体氧化应激反应，加剧患者病情发展，从而增加预后不良风险。而淋巴细胞在多种恶性肿瘤中均发挥重要作用，淋巴细胞属于白细胞的一种，是人体具有特异免疫识别功能的细胞系，在机体抗感染、抗肿瘤等免疫过程中发挥重要作用，其水平降低则提示机体免疫功能下降，从而促进肿瘤细胞增殖扩散，导致患者病情发展，增加预后不良风险[9]。因此临床对于PNI水平较低患者可采取相应的饮食干预，以改善患者营养水平，提升机体免疫功能，从而降低预后不良风险。

SII属于综合生物学指标，相较于单一指标，其综合了血小板、中性粒细胞及淋巴细胞，可较为全面反映患者炎症及免疫状况[10]。SII高水平则提示中性粒细胞、血小板计数升高，淋巴细胞计数下降。其中中性粒细胞可分泌血管内皮生长因子，激活内皮细胞及实质细胞，促进肿瘤周围血管生成，利于肿瘤细胞远端转移，促使患者病情发展，增加预后不良风险[11]。而血小板可分泌血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子-β(TGF-β)等因子，两者均在肿瘤转移及发展过程中起到重要作用，其中PDGF,可诱导上皮细胞与内皮细胞增殖，促进血管的形成与再生，进而促进肿瘤发展，而TGF-β具有抑制免疫活性细胞增殖的作用，降低患者免疫功能，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸，进一步促进患者病情发展[12]。淋巴细胞可介导细胞毒性及释放细胞因子，能够抑制肿瘤生长、增殖及转移等多种生物学功能，淋巴细胞水平降低则可导致患者免疫功能下降，利于肿瘤发展，最终造成患者预后不良。因此临床需密切关注患者SII水平，对于高水平者采取针对性干预，以改善患者免疫功能，降低炎症反应，进而改善患者预后。

TIL是存在于肿瘤间质内以T淋巴细胞为主的一种异质性淋巴细胞群体，是机体淋巴细胞浸入到肿瘤组织内部对肿瘤的抵抗现象。据国外研究显示，TIL是抗肿瘤免疫反应的主要细胞反应[18]。淋巴细胞可通过表面的自杀相关因子(Fas)介导细胞凋亡，通过与表面的Fas配体与肿瘤细胞上的Fas相结合，从而导致肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤发展，改善患者预后。同时TIL可分泌肿瘤坏死因子-ɑ、γ-干扰素等因子，介导细胞溶解与凋亡，从而直接杀灭肿瘤细胞，进而改善患者预后[13]。临床对于YIL阴性表达患者需密切关注患者免疫功能，同时可采取相应治疗方式，控制患者术后肿瘤细胞发展，改善患者预后。

淋巴结清扫是肺癌手术治疗过程中的重要步骤，当肺癌发生淋巴结转移时，需在切除病灶的同时，将转移的淋巴结进行切除，据研究相关研究显示，淋巴结清扫术范围能够显著影响早期NSCLC患者生存；而淋巴结清扫术范围主要受淋巴结清扫数目或淋巴结清扫站数影响。淋巴结清扫站数是评估淋巴结清扫术质量的重要指标，站数越多质量越好。Y.Lu等[14]研究结果表明，随淋巴结清扫数据的增加，Ⅰ期NSCLC患者病死风险越低，但当淋巴结清扫数据>16个时，病死风险降低趋势不再显著。可能随淋巴结清扫数目的增加，发生转移的淋巴结已被发现并清扫，阻碍肿瘤转移，进而控制病死风险。因此临床需尽可能保证淋巴结清扫质量，以改善患者预后。本次研究结果还显示，TNM分期、分化程度低也是肺癌患者NACT后手术治疗后预后不良的危险因素，但两者已被临床广泛认可，在此不再深入探讨。

利益冲突说明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

伦理批准及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究为资料分析，不涉及医学伦理批准及知情同意。

图1肺癌患者NACT后手术治疗后预后不良的列线图预测模型

图2模型校准曲线验证图

参考文献:

[4]中华医学会.中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)[J].肿瘤研究与临床,2018,30(12):793-824.

文章来源:姜欢,吴燕.基于PNI构建肺癌患者新辅助化疗后手术治疗后预后不良的列线图[J].贵州医药,2025,49(01):75-79+169.