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介入治疗恶性肿瘤的现状及进展研究

2020-07-11 374 上传者：管理员

摘要：介入医学是指在数字减影血管造影、CT、磁共振成像、超声等医学影像设备的引导下，通过导丝、导管等专用器械对病变组织或器官进行诊断及治疗的新兴学科，具有微创、安全、高效等优势。在恶性肿瘤治疗方面，介入治疗已成为部分肿瘤的一线治疗手段，是目前恶性肿瘤诊治过程中不可缺少的重要组成部分。根据其诊疗对象，可将其归为针对恶性肿瘤本身的治疗、针对恶性肿瘤合并症的治疗以及其他辅助诊疗技术。

关键词：
介入治疗
动脉灌注化疗
恶性肿瘤
放射治疗
消融
肿瘤介入科
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1、恶性肿瘤血管介入治疗

1.1动脉灌注化疗

动脉灌注化疗是通过皮下置入动脉泵或者直接经导管将化疗药物注入肿瘤的供血动脉，以提高药物在肿瘤内的浓度，从而获得更好的肿瘤反应，同时降低化疗药物在体循环中的浓度，减少对其他脏器的毒副作用。动脉灌注化疗最早用于结直肠癌肝转移患者的治疗，目前在肝癌、肺癌、胰腺癌、肾癌等恶性肿瘤的治疗中均有较好的疗效。在未接受过化疗的不可切除结肠癌肝转移患者中，肝动脉灌注化疗（HAIC）联合全身化疗可使有效率提高到92%[1]。晚期肝细胞癌患者接受HAIC的中位生存期为7.6～17.6个月[2,3]。目前，亚洲大部分国家及地区已将HAIC纳入晚期肝细胞癌标准治疗方案中[4,5]。在日本，采用低剂量顺铂联合氟尿嘧啶（FP方案）的持续给药时间长达5d，临床上常采用经股动脉皮下置入动脉泵的方式给药，随后在门诊完成多个周期的HAIC。近年来，以奥沙利铂为主的HAIC方案成为肝癌研究领域的热点，HAIC在中国多使用氟尿嘧啶、亚叶酸钙及奥沙利铂（FOLFOX方案），一般需要持续给药46h，由于每次置管时需要重新调整导管尖端的位置，并避开栓塞后再通的胃十二指肠动脉，一般采用皮下置入导管的方式给药。

1.2经导管动脉栓塞术（TAE)

TAE是运用栓塞材料将肿瘤供血血管部分或完全阻塞，从而使肿瘤细胞缺血、坏死，达到治疗的目的，主要用于不适合给予化疗药物的实体肿瘤的介入治疗。其在肝癌、肾癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌等恶性肿瘤的姑息性治疗以及肿瘤大出血的止血治疗中均发挥着重要的作用。同时可用于肿瘤的术前栓塞以及术中保护性栓塞。临床上常用的栓塞材料有明胶海绵颗粒、弹簧圈、聚乙烯醇颗粒、碘油、微球和氰基丙烯酸正丁酯等。TAE术中应综合考虑肿瘤血供、血管解剖和造影结果等合理地选择栓塞材料。

1.3经导管动脉栓塞化疗（TACE)

TACE在将化疗药物注入肿瘤供血动脉的同时，运用栓塞材料阻断供血血流，从而提高局部药物浓度，延长药物与肿瘤接触的时间。TACE是中晚期不可切除肝癌的首选治疗方式。载药微球作为一种新型栓塞材料，可负载阿霉素、多柔比星和伊立替康等抗肿瘤药物，近年来逐渐应用于肝癌TACE术中。常用的载药微球包括DC-Beads、HepaSphere、LCbead、Tandem以及国产的CalliSphere等。关于载药微球TACE与传统TACE的比较，现有研究结论尚不一致。有meta分析指出载药微球TACE治疗肝癌的完全缓解率、总体有效率、无复发生存期、患者总体生存率与生存期均优于传统TACE[6,7]。另有meta分析显示两者之间疗效并无显著差异[8]，目前较为肯定的是，载药微球TACE疗效不劣于传统TACE，而载药微球TACE的肝胆系统并发症及不良反应更小。载药微球TACE是否能真正带来临床获益，尚需要大样本多中心前瞻性随机对照试验提供高级别循证医学证据。

2、恶性肿瘤非血管介入治疗

2.1消融治疗

临床常用的消融治疗主要有温度消融和化学消融。前者包括射频消融、微波消融、冷冻消融、激光消融及高强度聚焦超声消融（HIFU），后者包括瘤内注射无水乙醇（PEI）、高渗盐水或乙酸等化学消融。射频消融及PEI已成为不适合外科手术的早期亚临床肝癌患者的一线治疗手段。射频消融、微波和冷冻消融作为温度消融手段，由于其对组织无选择性，当肿瘤毗邻胆管、尿道、神经等重要组织时则为手术禁忌；当毗邻大血管时，因产生的热沉效应可导致肿瘤不能完全消融。Yang等[9]研究显示，对于无血管侵犯、直径≤3cm的单结节型肝细胞癌患者，TACE与肿瘤切除术及射频消融后的5年总生存率相似。另有研究显示，射频消融与外科切除亚临床肝癌术后的1、3年总生存率相仿，但外科切除术后1、3年无瘤生存率优于射频消融[10]。如何合理地联用其他治疗方法，提高射频消融术后的无瘤生存率是一个难题。

不可逆电穿孔是一种新型非热消融技术，通过破坏肿瘤细胞膜的完整性，改变细胞内环境稳态，诱导肿瘤细胞死亡，不产生热沉效应，能够保护肿瘤周围的重要结构，并且能够刺激机体免疫应答。现已应用于肝脏、胰腺、肾脏、前列腺等部位实体肿瘤的治疗。然而，消融不彻底及术中引起肌肉收缩的问题导致其必须在全身麻醉下完成手术，这在一定程度上限制了不可逆电穿孔技术的推广[11]。

HIFU是利用超声波束具有方向性、可聚焦性及穿透性等物理特性，将体外高强度的超声波通过聚焦换能器聚焦于体内的病变组织，导致靶组织蛋白质变性发生不可逆的凝固性坏死，而靶区以外组织极少或无明显损伤，从而达到无创治疗的目的。目前已应用于肝癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌等恶性肿瘤的治疗。但不适用于含气空腔脏器及中枢系统的肿瘤。暂时性发热、局部疼痛及皮肤灼伤是HIFU最常见的并发症。目前HIFU的定位匹配、无损测温、实时监控成像及评价技术还需进一步解决和标准化。

PEI对直径>2cm的肿瘤治疗效果有限，并且需要多次注射。肿瘤内的纤维间隔和/或肿瘤包膜会阻隔乙醇，导致药物分布不均匀，从而限制了PEI的应用。国内学者在肿瘤消融的临床应用以及基础研究方面均取得了令人瞩目的成绩。不足之处尚包括国内各地区的肿瘤消融水平不一、部分操作不规范，存在适应证把握不严等倾向。另外，尚缺乏与其他治疗方法比较的多中心前瞻性对照研究。

2.2近距离放射治疗

近距离放射治疗是将放射性物质置于身体内的一种近距离、低剂量、持续性放射治疗的方式。目前国际上批准的可用于肿瘤局部治疗的放射性物质有放射性微球（如90Y）、125I粒子及放射性碘化油等。

动脉导管放疗栓塞术是指经动脉导管选择性地向肿瘤供血动脉注入载有放射性核素90Y的栓塞材料，引起肿瘤坏死。90Y是一种纯β辐射的短半衰期放射性物质。由于肿瘤内部血流是周围肝实质血流的数倍，因此相对于外照射而言，放疗栓塞术增加了局部病灶的放射剂量，同时又减少了放射性肝炎等并发症的发生。TheraSpherebead(MDSNordion,Ottawa,Canada）在1999年获美国食品和药物管理局批准上市，用于伴有门脉癌栓的肝癌患者的辅助治疗或肝移植前桥接治疗。SIR-Spheres(SirtexMedical,LaneCove,Australia）联合氟尿苷用于治疗结肠癌肝转移瘤。多项研究已证实了动脉导管放疗栓塞术在无手术切除指征的肝细胞癌和结肠癌肝转移瘤患者中的安全性及有效性。目前一项最大样本量研究纳入了终末期肝细胞癌患者，结果显示，动脉导管放疗栓塞术在并发症发生率、肿瘤反应率等方面均优于传统TACE，但总体生存期无差异[12]。动脉导管放疗栓塞术可用于TACE治疗后继续进展的肝细胞癌患者和门静脉受侵犯的晚期患者。

125I粒子置入术是在影像设备引导下将带有放射性的125I粒子置入到肿瘤的组织间、瘤床或淋巴的引流区域，从而达到治疗的目的。已逐渐用于治疗肝癌、肺癌、前列腺癌、头颈部恶性肿瘤及颅内恶性肿瘤等实体恶性肿瘤，其疗效尚可，但部分地区存在适应证把握不严、操作技术不规范等诸多问题。

3、恶性肿瘤合并症的介入治疗

3.1经皮经肝穿刺胆汁引流术与经皮胆道支架置入术

经皮经肝穿刺胆汁引流术首次应用于1974年，随后逐渐成为恶性梗阻性黄疸常用的一种治疗手段。该技术操作成功率高，但存在出血、胆漏、感染及引流管堵塞和脱落的风险，同时外接引流袋会对患者的生活造成不便，影响患者的生活质量，且无法延长患者的生存期。经皮胆道支架置入术通过在胆道梗阻部位放置支架实现胆汁内引流从而缓解黄疸症状，现已广泛应用于恶性梗阻性黄疸的治疗。但Speer等[13]研究显示，对于缓解恶性梗阻性黄疸，内镜下胆道支架置入术（81%）比经皮胆道支架置入术成功率更高（61%),30d内死亡率更低（15%vs33%），经皮胆道支架置入术的术后死亡率较高与出血和胆漏有关。

3.2上腔静脉血管内支架置入术

上腔静脉内或腔外的恶性肿瘤阻塞或压迫可引起上腔静脉压迫综合征。肺癌是上腔静脉压迫综合征的主要病因。传统的治疗方法有放疗、化疗，但存在起效慢、疗效不确切等问题，外科手术因其创伤大、难度高，临床上已很少采用。上腔静脉血管内支架置入术具有即时缓解、操作简单、创伤小及并发症少等特点，已成为上腔静脉压迫综合征的重要治疗方法。研究表明，上腔静脉血管内支架置入术后上腔静脉压迫综合征缓解率达68%～100%[14]。

3.3腔静脉滤器

恶性肿瘤患者深静脉血栓形成率高，肺栓塞风险大。有抗凝治疗禁忌证或充分抗凝后再次发生肺栓塞的患者可行腔静脉滤器置入术。腔静脉滤器在一定程度上可以避免短期内肺动脉栓塞的发生，腔静脉滤器长期不取出可导致滤器置入、下腔静脉阻塞等并发症。腔静脉滤器的种类很多，现阶段仍然缺乏不同滤器之间的前瞻性直接比较研究，没有高质量证据表明某种滤器的效果能够明显优于其他滤器。目前仍需要开展更多不同种类腔静脉滤器优劣的前瞻性研究以及开发新的可回收滤器，才能使滤器的应用更加科学和规范。

3.4经颈静脉肝内门体分流术

经颈静脉肝内门体分流术通过在肝静脉和门静脉之间置入金属支架形成肝内门体分流通道，是一种公认的能够有效降低门脉高压的治疗方法。其适应证包括食管胃底静脉曲张破裂出血、门静脉高压性胃病、顽固性腹水、肝性胸水和布加综合征等。Wallace等[15]报道了38例肝恶性肿瘤患者接受了经颈静脉肝内门体分流术治疗，其成功率为97%,75%的患者胸腹水消失或病情明显好转，5%的患者发生再出血。经颈静脉肝内门体分流术支架内组织增生引起的分流道狭窄或阻塞是常见的术后并发症。自2016年10月经颈静脉肝内门体分流术专用覆膜支架在我国上市以来，该技术分流的远期通畅率大大提高，使其在肝癌门静脉高压治疗方面具有广阔的发展前景。

3.5经皮穿刺椎体成形术

经皮穿刺椎体成形术是在CT引导下经皮穿刺椎体病灶，注射适量骨水泥，增加病损椎体的强度和稳定性，防止椎体进一步塌陷或破坏，同时消除或缓解疼痛的一种微创介入治疗技术。该技术缓解疼痛的机制包括通过骨水泥聚合热效应毁损痛觉神经末梢，阻断肿瘤供血，热损伤肿瘤组织等。该方法缓解疼痛的有效率可达67%～100%[16]。

3.6神经毁损阻滞术

癌性疼痛是晚期肿瘤患者最常见且最难处理的症状之一，严重影响患者的生活质量。神经毁损阻滞术是在影像设备的引导下，经皮穿刺后注射神经阻滞剂或神经毁损药物以及射频消融等方法，对神经节进行破坏，达到治疗各种神经病理性疼痛的目的。具有定位准确、毁损程度可控、安全性高的特点。神经毁损阻滞术可使大部分患者达到有效止痛的效果，但对肿瘤本身无治疗作用。

3.7血管内异物捕捞

对于置入中心静脉导管断裂、血管介入术中弹簧圈等手术材料脱落等情况，可采用血管内异物捕捞装置安全简便地取出异物。目前临床上有多种捕捞装置可供选择。

4、肿瘤诊疗辅助技术

4.1经皮穿刺活检术

经皮穿刺活检术是当前肿瘤诊断的标准术式，已广泛用于临床上良恶性肿瘤的鉴别。Wallace等[17]报道，肺部恶性肿瘤活检的准确率为90%～98%，气胸是肺肿物活检的主要并发症，其发生率为10%～50%。纵隔肿物的活检阳性率为72%，并发症发生率为9%。在肝脏、胰腺、肾脏、肾上腺、脾脏及卵巢等组织肿物活检的准确率为90%。骨肿物活检的准确率为80%。经皮穿刺活检术的总并发症发生率为0.16%。穿刺路径恶性肿瘤细胞种植的发生率为0.05%。

4.2肺小结节定位

部分肺小结节呈磨玻璃密度或位于较深的肺组织内，外科医生在胸腔镜术中无法准确识别或定位肺小结节，可导致手术范围扩大，甚至转为创伤较大的开胸手术。目前，临床上常通过CT引导下在肺小结节附近放置标记物进行术前定位。目前临床尚缺乏专用定位标志物，目前常用Hookwire、经皮弹簧圈、亚甲蓝、碘化油和医用胶等器械及制剂加以代替。

4.3门静脉栓塞术

部分肝癌患者由于肝脏剩余体积太小而无法耐受肝叶切除术。门静脉栓塞术通过栓塞患侧门静脉分支使同侧肝叶萎缩，对侧肝细胞代偿性增生，诱导肝脏剩余体积增加，从而扩大肝癌肝切除手术的适应证，提高了手术的安全性。门静脉栓塞术在很多肝病治疗中心已被视为外科术前的常规治疗手段。

4.4输液港置入术

输液港置入术可为长期、间断输液的患者提供安全、可靠的静脉通路。目前已广泛应用于临床，感染是导致输液港提前取出的首要原因，其发生率为3%～10%[18]。

5、问题与展望

近年来，恶性肿瘤介入治疗在基础和临床研究方面均取得了长足的进步。各种新型材料、新设备及技术的不断涌现，为恶性肿瘤的介入治疗注入了持久、蓬勃的活力。然而，部分介入诊疗技术仍需要高质量的循证医学证据来验证其疗效。另一方面，恶性肿瘤的治疗越来越强调多学科综合治疗，临床医生在实践中应注重把握整体性思维及联合治疗模式，根据肿瘤的分期及患者的耐受程度，综合应用多种治疗手段，比如TACE联合消融或放化疗、不同消融技术联合运用、消融联合放化疗以及介入治疗与靶向药物间的联合等，个体化地选择最合理且有效的治疗方案。临床上多种影像检查设备的联合应用也提高了介入诊疗的安全性和准确性。同时，对恶性肿瘤的系统治疗进行分层优化，注重肿瘤合并症的治疗，最大限度地改善患者的生活质量，以及积极开展基础研究和转化医学研究，研发具有自主知识产权的介入材料及设备等，都将是未来恶性肿瘤介入治疗研究的重点和热点。

参考文献：

[5]闫东.2018《CSCO原发性肝癌诊疗指南》解读——肝动脉介入治疗部分[J/CD].肝癌电子杂志,2018,5(3):4-7.

[10]钟仕杰,侯勇,姚翰林,等.射频消融术与肝切除术对治疗米兰标准小肝癌临床疗效的Meta分析[J].肝胆外科杂志,2017,25(2):107-114.

[11]刘元章,薛超,李晓祥.不可逆电穿孔消融在治疗恶性肿瘤中的应用进展[J].现代肿瘤医学,2018,26(4):619-621.

黄笑语,赵赫,曹家玮,张晓武,李肖.恶性肿瘤介入治疗的现状及进展[J].中国医刊,2020,55(05):468-471+460.

基金:国家重点研发计划(2017YFC0107800);国家自然科学基金面上项目(81671798)