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介入治疗恶性梗阻性黄疸的临床观察

2020-07-11 250 上传者：管理员

摘要：恶性肿瘤侵犯或压迫肝内或肝外胆管引流系统，导致血清胆红素升高，皮肤、巩膜黄染，皮肤瘙痒，胆道感染等症状，称为恶性梗阻性黄疸（MOJ）。常见的病因有胰腺癌、胆管癌、肝癌、胃肠恶性肿瘤引起的淋巴结转移等[1,2,3]。肿瘤患者出现MOJ，预示着疾病进入晚期阶段，因为恶性胆管梗阻和胆红素升高，使得肿瘤的放疗或化疗延迟，胆红素升高会导致肝、肾功能和心肌的损害，影响生存预后[4]。因此，通过胆汁引流、解除梗阻是MOJ治疗的重点，对于可切除的恶性肿瘤，术前引流也能减少外科手术的并发症[1]，对于不可切除的恶性肿瘤，能够改善患者的生活质量，延长生存期[3]。

关键词：
临床观察
介入治疗
梗阻性黄疸
肿瘤介入科
胆道恶性肿瘤
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对于MOJ的患者，胆道引流有两种方法，一种是经内镜下鼻胆管引流术（EBD），另一种是经皮穿刺经肝胆管引流（PTBD）。不同的研究对两种技术在治疗MOJ上的疗效存在分歧[2,4,5]。目前还是缺乏“头对头”的大宗病例、多中心的随机对照研究。近期的一些大样本队列研究显示，在技术成功率和并发症方面，两种技术各有特点[4,6,7]，不管是PTBD还是EBD，每个中心的年手术量与手术相关并发症以及30d内死亡率呈负相关[4,7]。在胆道介入治疗开展成熟的中心，内镜途径和介入治疗均可以安全有效地治疗MOJ。胆道的介入治疗是影像引导下的一种微创治疗方法，在治疗MOJ方面，有其独特的优势，MOJ的介入治疗需要进行更多的推广和普及，特别是在基层医院中。

1、胆道引流

1.1胆红素升高与PTBD的适应证

临床上对于MOJ的介入治疗通常需要评估的问题之一是根据胆红素升高程度来判断是否进行胆道引流以减轻黄疸症状。多个指南或专家共识对这一问题并没有明确的回答，甚至存在争议[8]。因为存在个体差异，每个个体对胆红素升高的耐受性不同。所以，PTBD的适应证里，通常不根据胆红素升高的数值来做临床决策，而是根据胆管梗阻、胆红素升高导致的症状来进行综合判断，如根据大便颜色有无发白来判断胆管梗阻的程度，根据皮肤瘙痒的程度来判断PTBD术后生活质量的改善，根据增强CT或MR检查中肝内胆管扩张的程度来判断PTBD操作技术的难易度等，从而决定是否需要尽快安排PTBD或EBD。但是这些评估主观性较强，不同的医疗单位有各自的标准，临床仍然需要明确胆红素升高的程度与MOJ介入治疗预后的相关性。

正常成人的总胆红素水平在1.71～21µmol/L，直接胆红素水平在0～3.42µmol/L。如果总胆红素升高且直接胆红素是间接胆红素的两倍以上，通常提示有梗阻性黄疸的存在。在恶性肿瘤的化疗或放疗的临床研究中，经常将患者的血清胆红素>51.2µmol/L作为排除标准之一，说明无论化疗还是放疗，在肝功能储备中血清总胆红素≤51.2µmol/L是一个共识。而Brountzos等[9]报道的恶性胆道梗阻介入治疗的生存分析结果显示，通过介入治疗将胆红素下降到68.3µmol/L以下，是影响患者生存预后的重要独立风险因素。换言之，通过介入治疗，将MOJ患者胆红素降至68.3µmol/L以下，有助于延长患者生存期。

在一项包含1200例病例的回顾性研究中，MOJ患者手术前总胆红素>300µmol/L时存在术后严重并发症的风险较高[10]。也有针对MOJ患者术前胆道引流的前瞻性研究将血清总胆红素>250µmol/L作为排除条件[11]。还有临床研究将血清总胆红素>256µmol/L视作严重黄疸[8,12]。

因此建议将总胆红素≥102.4µmol/L作为晚期MOJ患者需要接受PTBD治疗的门槛。同时也需要警惕血清总胆红素>300µmol/L时患者的预后较差。通过PTBD的治疗，如果能够将胆红素控制在70µmol/L以下，则有助于延长患者生存期。

1.2外科手术前是否需要PTBD

胆红素是有潜在毒性的血红素分解代谢产物。胆道梗阻导致的血清总胆红素升高与内毒素血症、细菌易位，胆道细菌定植、低血压以及肾衰竭相关[12]，容易增加外科手术及术后并发症的风险。因此，术前先行PTBD或EBD减轻黄疸症状，待总胆红素正常或接近正常，再行外科手术的观念由来已久[13]。

但是，对于MOJ患者外科手术前进行胆道引流减轻黄疸症状是否必要，目前尚无明确结论。有研究认为术前PTBD可增加术后伤口和胆道感染的概率[14]，甚至增加了腹腔种植转移，特别是胰头癌合并梗阻性黄疸，术前的常规引流并不能给手术带来益处[11]。但是，也有文献报道严重的梗阻性黄疸（如总胆红素>300µmol/L）会影响术后生存期，因此建议此类患者在进行胰十二指肠切除术前，应先行胆道支架引流[10]。而肝门部胆管癌的外科切除手术因为涉及肝叶切除，术前如果肝功能不全会增加术后的并发症及死亡率，因此，对于肝门部胆管癌合并MOJ患者，多主张在术前先行胆道引流降低胆红素水平[15]，并且PTBD在成功率、引流手术相关的并发症方面要优于EBD。

因此，对于不涉及肝脏切除的MOJ（如胆总管下段癌、壶腹癌、胰头癌等）且总胆红素≤300µmol/L，可以在外科手术前不行PTBD引流；而对于肝门部恶性胆道梗阻或血清总胆红素>300µmol/L的MOJ患者，术前行PTBD或EBD引流减轻黄疸症状是必要的。

1.3部分引流还是完全引流

对于MOJ患者，无论是术前还是姑息性引流，当胆道梗阻位于肝门部，进行第一次PTBD引流时，都会面临选择部分引流还是完全引流的问题。结合上述对胆红素升高的风险分析来看，多数患者更倾向于只要能控制胆红素的水平处于低水平状态，单支引流与多支引流对患者的生存预后没有差别[9,16]。当肝门部胆管梗阻导致多支分离状态时要根据病情决定是一侧还是双侧引流。如果患者一般状态良好，能够耐受，可以在首次行PTBD时，同期行左右侧穿刺引流，反之，则建议分步进行引流，第一次PTBD选择引流区域大的扩张胆管作为穿刺入路，能最大程度地降低血清胆红素，待病情稳定后，再进行二次引流或进一步置入金属支架进行内引流。

可根据术前增强CT或磁共振胰胆管成像所显示的肝内扩张胆管结构，选择合适的进针点和穿刺路径以提高穿刺成功率。随着介入手术室配备术中超声的普及，采用超声结合X线透视引导，能够更精确地进行节段引流。

1.4PTBD引流技术的进展

PTBD治疗MOJ是一项成熟的介入技术，目前我国在引流管的设计上有了新的改良。焦德超等[17]将PTBD内外引流管设计成双腔，将125I粒子链结合到胆道的内外引流管中，在胆道支架释放后，置入这种新型的内外引流管，形成内外引流的同时，125I粒子链邻近恶性梗阻的肿瘤部位，可起到近距离照射的作用，治疗15例MOJ患者过程中没有出现放射性肠炎、胆道穿孔等并发症，虽然有40%的病例发生胆管再梗阻，但是支架的中位通畅时间达到255d，而中位生存期达到368d。另外，赵中伟[18]设计了一种新型的内外引流管，可以将胆汁外引流后在体外再回输入十二指肠，避免了肠液经过引流管反流到胆道内，减少胆道感染的概率，还能将胆汁返回消化道内，避免了胆盐和电解质的丢失。

2、胆道支架

2.1胆道支架的选择

介入治疗恶性胆道梗阻常用的支架是由镍钛合金或不锈钢材质制成的自膨式金属支架（SEMS）。SEMS管腔直径从6mm到10mm不等，是塑料支架（也称内涵管）的3倍，置入胆管后，其中位通畅时间可达6个月以上。与塑料支架相比，置入SEMS的患者生存期较长，不良事件发生率较低，需要再次干预概率低。现有研究结果显示塑料支架和SEMS在治疗恶性肝外胆道梗阻中的费用无显著差异[19,20]，并且随着时间的推移，置入SEMS患者的生活质量更高[21]。种种研究结果表明，SEMS比塑料支架更适用于MOJ的治疗。但是金属支架也存在胆汁泥沙状淤积、菌栓形成及支架相关的内膜增生导致的支架内狭窄、不可更换等问题，并不适用于良性胆道梗阻。

在胆道金属支架的选择方面，虽然有些临床研究报道了覆膜支架可以防止肿瘤的内生长，能够延长支架的通畅时间，但是不能阻止支架两端对胆道内膜的刺激，以及肿瘤在覆膜支架两端的覆盖性生长。加上支架移位率、胆泥形成率及治疗费用较高，因此覆膜支架并没有被临床推广应用[22,23]。

2.2放置支架的时机

临床上对于胆道梗阻合并感染尤其是存在脓毒血症时，都是主张先行PTBD引流，待胆道感染消失后再置入金属支架，以免加重感染。同时未获得胆道梗阻的病理前，最好不要置入支架，尤其是拟行外科手术前不要置入金属支架，以免增加外科手术的术中并发症或延长手术时间。虽然目前胆总管下段的恶性梗阻在术前放置金属支架引流也有不少报道，但是MOJ患者外科术前采用PTBD或EBD引流减轻黄疸症状依旧是主流。因此，PTBD术中同期置入金属支架只适用于MOJ早期，患者状态良好，没有胆道或全身感染时。多数都是先行PTBD引流，待诊断进一步明确，没有感染，黄疸消退，患者情况好转后，再行SEMS治疗。Tapping等[24]通过对梗阻性黄疸术前患者的状态进行评分，可以预测PTBD手术的风险以及能否同期置入胆道支架，如果术前评分是高风险（10～13分），建议待PTBD术后病情稳定或纠正后再置入金属支架。该评分系统值得借鉴，也需要有更多的前瞻性研究进行完善。

对于晚期MOJ患者，生存期不足3个月，是否有必要进行金属支架置入，依旧缺乏共识。一种观念认为，金属支架的通畅时间约6～12个月，如患者的预计生存期超过3个月，推荐置入金属支架[25]。而另一种考虑是认为PTBD外引流存在胆汁丢失，水电解质失衡、终末期患者长期卧床，多伴有腹水，引流管容易滑脱，生活不变，此时反而应该以金属支架置入替代PTBD。因为生存期短，金属支架能够一直保持通畅。所以主张生存期短的患者，适宜采用金属支架。由于金属支架的中位通畅时间也仅有6个月左右，且不可置换，笔者的观念更倾向于后者，也就是对于MOJ的患者，根据预估的生存期，对于生存期长的患者，宜采用PTBD外引流或改良的内外引流，减轻黄疸症状，让患者接受放疗或化疗，而如果患者的病情到了后期，预期生存期不到6个月时，再考虑以金属支架替代PTBD外引流。当然，到了后期，由于肿瘤的严重侵犯，导丝导管不能通过肿瘤的狭窄段，而使得支架置入失败，也是一个不得不考虑的问题。

总之，在PTBD和支架置入的时机上，临床上尚未有一致的意见，需要更多的临床研究或者根据患者的病情，进行个体化选择。

2.3胆道支架相关进展

125I粒子是一种近距离治疗的放射性粒子，中国学者将碘粒子条配合支架置入或者制成碘粒子支架用于恶性胆道梗阻，能够延长支架的通畅时间和患者生存期[26]。研究发现，在晚期MOJ患者中，使用金属支架联合125I粒子条的中位生存期为194d，而单纯使用金属支架的中位生存期仅有96d[26]。由于碘粒子条使用较为方便，临时应用比碘粒子支架更为广泛。

腔内射频消融是用于大隐静脉曲张时毁损血管，后被改良用于恶性胆道梗阻的治疗。对于肝外胆管癌，采取胆道支架联合腔内射频消融的治疗方式安全有效，可延长支架通畅时间，提高患者生存率[27,28,29]。对于胆道金属支架置入后再发的胆道梗阻，也可以采用腔内射频消融获得支架狭窄后再通[30]。但是，目前临床应用还不广泛，或是因为一方面性价比不高，另一方面与胆管癌患者生存期短有关。

3、胆道活检

1980年，Elyaderani[31]较早报道了经PTBD途径对1例恶性胆道梗阻患者进行细胞刷检和组织活检。当时，Elyaderani所采用的活检钳需要经过10-12F的导管鞘，随着技术的成熟，Jung等[32]在一组130例恶性胆道梗阻经PTBD途径活检中采用的活检钳装置5.4F，只需要8F的导管鞘就可完成操作，每次可以获得2～3mm的组织块，平均每例患者可以取3次样本，并且没有出现如胆道穿孔、胆道大出血等严重并发症。有研究发现活检后引流血性胆汁的发生率为13%，但是通常在48h内自限制性停止[33]。

与外科手术或其他途径获得的结果比较，PTBD途径的胆道活检病理诊断的准确性达到72%～92.6%，其中，敏感性达到78.4%～91.7%，特异性达到100%[32,33]。在胆管癌导致的恶性梗阻病例中，PTBD途径的活检敏感性可以达到86.6%[32]。

在操作技术上，组织活检可以和PTBD引流手术同时进行，也有患者由于胆管炎或胆道出血的情况，可以先引流1周，待病情稳定后再行活检。经PTBD的途径胆道活检时，需要采用8F的导管鞘与通过病变的导丝辅助下完成，操作的安全性较高。由于活检钳有一定的硬度，对于胆总管下端邻近壶腹部的病变，相对不容易获得满意的结果，而此处恰是经内镜逆行胰胆管造影术途径，容易获取组织活检的部位。

所以，针对胆道中上端以近的病变，适宜采用PTBD途径组织活检，胆道下段以远的病变，适宜采用经内镜逆行胰胆管造影术途径进行组织活检。根据病情来合理选用不同的技术路径，可以提高恶性胆道梗阻的组织活检成功率和安全性。

4、肝动脉持续灌注化疗

肝门部胆管癌是肝外胆道系统最常见的恶性肿瘤，约占所有胆管癌病例的50%[34]。肝门部胆管癌早期起病隐匿，患者多因发现梗阻性黄疸就诊。肝门部胆管癌因其发病部位特殊、呈浸润性生长并与肝门部血管关系密切等特点给手术切除带来极大的困难，术后患者的5年生存率仅为11%～41%[35]。

对于无法手术切除的肝门部胆管癌患者，化疗是基本的治疗方法。目前，静脉化疗或肝动脉灌注化疗的临床疗效尚不令人满意。有研究采用奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶方案对晚期肝门部胆管癌患者进行肝动脉持续灌注化疗（HAIC），取得了良好的疗效，总缓解率为67.6%，疾病控制率为89.2%，中位无进展生存期为12.2个月，局部无进展生存期为25.0个月，总生存期为20.5个月[36]。提示HAIC或可成为晚期肝门部胆管癌患者安全有效的治疗方案，对于提高生活质量、延长生存期有着重要的意义。因此，对于不能手术治疗的MOJ患者，在控制黄疸，维护好肝肾功能的基础上，采用HAIC治疗，是介入治疗MOJ的又一个拓展。

综上所述，MOJ的介入治疗方式有多种。临床上应根据患者的耐受、黄疸的严重程度以及梗阻的部位，个体化地选择合适的治疗方案。部分治疗方案作为近几年发展起来的新型手段，逐渐受到临床医生的重视。但由于其发展时间较短，尚缺乏大样本量随机对照试验结果，故其疗效仍待更深一步的研究。相信随着医疗技术的发展，MOJ的治疗体系会更加完善，更多新型且有效的介入治疗方案将会用于MOJ的治疗。

参考文献：

[17]焦德超,周学良,韩新巍,等.新型一体化可携带125I粒子胆道内外引流管的设计与临床应用[J].介入放射学杂志,2019,28(3):252-257.

[18]赵中伟.一种防返流胆道内外引流导管:CN203749989U[P].2014-04-04.

[25]金龙,邹英华.梗阻性黄疸经皮肝穿刺胆道引流及支架植入术专家共识(2018)[J].中国介入影像与治疗学,2019,16(1):2-7.

黄笑语,孙伟,曾辉英,杨正强.恶性梗阻性黄疸的介入治疗[J].中国医刊,2020,55(05):481-485.

基金:国家重点研发计划(2017YFC0107800);国家自然科学基金面上项目(81671798)