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肿瘤相关性贫血的诊疗方法研究进展

2020-08-06 500 上传者：管理员

摘要：肿瘤相关性贫血(cancer related anemia,CRA)是恶性肿瘤的常见并发症。CRA对患者生存、疾病进展、治疗效果和生活质量均有一定的影响。CRA的发病机制复杂且多方面，本文就免疫、营养和代谢成分影响其发病的机制进行讨论。CRA有输血、红系造血刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents,ESAs)、补铁等治疗方法。而现有的治疗方法存在一定的局限性，也需要新的安全有效的方法来治疗CRA。

关键词：
临床症状
促红细胞生成素
生存期
肿瘤
肿瘤相关性贫血
贫血
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贫血是指人体外周血红细胞容量减少,低于正常范围下限的一种常见的临床症状。肿瘤相关性贫血(cancer related anemia,CRA)是肿瘤患者本身或者治疗过程中发生的贫血,是常见的并发症之一,能显著影响肿瘤的临床治疗效果和患者的生存期[1],也是影响疾病进展、预后和生存率的消极因素[2,3,4]。CRA的发生原因至今没有完全明确,无法具体说明是哪一种因素。本文就CRA的研究进展进行如下综述。

1、CRA的诊断标准

按照世界卫生组织(World Health Organization,WHO)分类法,根据贫血严重程度分为5个级别:0级,正常值,Hb>11 g/dl;1级(轻度),Hb为9.5～11 g/dl;2级(中度),Hb为8～9.4 g/dl;3级(重度),Hb为6.5～7.9 g/dl;4级(极重度),Hb<6.5 g/dl。按照美国肿瘤研究所(National Cancer Institute,NCI)分类法,根据贫血严重程度分为5个级别:0级,正常值,男性为14～18 g/dl,女性为12～16 g/dl;1级(轻度),Hb为男性10.0～11.9 g/dl,女性10.0～10.9 g/dl;2级(中度),Hb为8.0～9.9 g/dl;3级(重度),Hb为6.5～7.9 g/dl;4级(极重度),Hb<6.5 g/dl(表1)。

表1 CRA的分级标准

2、CRA的流行病学

CRA的发生率比较高。2004年欧洲肿瘤贫血调查,肿瘤患者贫血的发生率为53.7%,轻度贫血患者为29.3%,重度贫血患者为1.3%,且贫血患者体能状态差[5]。CRA的发病率受疾病分期的影响[6]。在未进行化疗的晚期肿瘤病人中贫血的发病率,男性为77%,女性为68%[7]。在不同类型肿瘤中,肺癌、妇科、泌尿生殖系及胃肠道消化系统肿瘤患者贫血的发生率高[6,8]。有一组888例的研究发现,63%的患者发生CRA[9]。

3、CRA对患者的影响

CRA患者(Hb范围,8～10 g/dl)会表现出疲乏、嗜睡、呼吸困难、厌食、注意力集中困难等;贫血可以损害他们的整体功能状态,显著降低抗癌方案的有效性[10]。CRA相关的疲劳会影响患者的生活质量以及接受治疗的效果[11]。贫血的主要危害是血容量减少,而红细胞在体内是负责运输氧气的,从而红细胞的减少会引起缺氧,缺氧又会影响器官的代谢和活性。组织缺氧会导致葡萄糖代谢停止在乳酸水平,防止乳酸转向丙酮酸,而且乳酸的积累有强大的舒血管作用,其它血管活性物质(如缓激肽、腺苷、前列腺素、一氧化氮等)从缺氧组织中释放出来,又加强了这种作用[12]。

心悸和窦性心动过速是心输出量增加的表现,面色苍白、体位性低血压和晕眩与红细胞减少和外周血循环阻力降低有关。呼吸困难、头痛、睡眠障碍、嗜睡、抑郁症、短暂性脑缺血、心绞痛、低血容量和疲劳是由各种器官和组织的氧气不足引起的。贫血相关的晚期征象包括呼吸困难、静脉扩张、肝肿大以及全身水肿[13]。疲劳、虚弱、体力和认知能力下降是CRA常见的症状,而随后组织代谢缺氧又会引起心理障碍[14]。此外,CRA对中枢神经系统也有显著的影响,尤其是那些对缺氧更敏感的组织[15]。CRA也是早期肺癌、乳腺癌、结直肠癌和妇科癌症患者手术后生存率的负面预后指标[16],亦与化疗、放疗和放化疗方案疗效下降有关,随后对患者预后产生不利影响[17,18]。有研究发现,晚期肺癌伴发贫血的患者生存期低于未伴发贫血组,且中度、重度贫血患者生存期低于轻度贫血,说明贫血是晚期肺癌患者的独立预后因素[19]。

4、CRA的发病原因

-CRA的发病原因较多,现归纳如下:①恶性肿瘤患者本身引起的急慢性出血。②营养缺乏如铁、叶酸、维生素B12导致的红细胞障碍。③肿瘤病人手术中的失血。④肿瘤病人放化疗引起的骨髓抑制。⑤免疫性的红细胞破坏(溶血)。⑥肿瘤相关性的慢性炎症可导致贫血[20]。炎性细胞因子不仅特异性调节免疫功能,还对肿瘤患者体重减轻、肌肉减少、厌食和幸福感影响显著[21]。⑦骨髓被肿瘤细胞所浸润。⑧慢性疾病性贫血。肿瘤细胞与免疫系统相互作用,导致巨噬细胞活化,使γ干扰素(γ-IFN)、白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)等炎性细胞因子表达和分泌增加。TNF-α对造血有直接影响,在体内外均能损伤红细胞生成和红细胞分化,诱导未成熟红细胞凋亡增加,成熟红细胞减少,降低红系祖细胞对促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的反应性[22]。TNF-α主要负责晚期癌症患者脂肪代谢,特别是恶病质患者[23]。

慢性疾病性贫血中可引起以下表现:①抑制EPO的产生。在细胞因子中,IL-1可以直接地或者选择性地抑制红系造血组细胞(BFU-e和CFU-e)的复制与成熟,减少EPO受体表达和损害EPO合成来抑制红细胞的生成。②对EPO的反应性降低。③损害铁的利用和分布,降低血清铁。

5、CRA的治疗

5.1输血治疗

输血在我们临床治疗贫血中是非常常见的。它是快速直接有效的一种方法,有助于迅速改善患者的症状并改善与健康有关的生活质量,美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南指出,不应当根据特定的Hb阈值考虑红细胞输注,而应考虑在有症状性贫血的患者、高危患者(如接受大剂量化疗或放疗并伴有血红蛋白降低的患者)、无症状但有并发症的患者(例如心脏病、慢性阻塞性肺疾病、脑血管病等)中输注。在重组人红细胞生成素(recombinant human erythopoietin,r-HuEPO)可用之前,输血是唯一的治疗手段。在严重贫血危及患者生命(Hb<7～8 g/dl)的情况下,红细胞输注特别有用,而对于急性冠脉综合征和有出血风险并发症的人,其输血条件也可放宽为Hb值≥8 g/dl[24]。值得注意的是,输血也有益于患者的主观症状,例如呼吸困难[25]和疲劳[26]。

不过,输血也有不利影响。有研究报道肿瘤患者输血加速肿瘤扩散,在此实验中库存血的老化红细胞起到了重要作用[27]。多次输血可导致患者体内产生抗体和输血无效,增加肿瘤相关死亡率及复发风险[28]。在需要频繁输血的患者中,铁超载的风险增加:过多的铁堆积在体内的关键部位,如心脏和肝脏,导致累积毒性。此外,输血也与住院肿瘤患者的血栓栓塞事件和相关死亡相关[29]。

5.2 ESA治疗

重组人促红细胞生成素被批准用于治疗慢性肾衰竭患者的贫血。在1993食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准的r-HuEPO也用于治疗癌症患者的贫血。目前临床上应用的主要是r-HuEPO。r-HuEPO有两种亚型:epoetin-α和epoetin-β,两者氨基酸组成及顺序相同,差别在于两者的糖型组成不同,epoetin-α含有较多的N-乙酰氨基葡萄糖和N-乙酰神经氨酸,总的含糖量也较epoetin-β高。相对于输血治疗来说,EPO治疗可以改善CRA患者生命质量,降低输血需求,可以提高患者的生存率。EPO治疗与输血疗法相比,更符合正常生理过程,可持续平稳地提高Hb值,明显改善生活质量,患者耐受性好,也可用于门诊患者。ESA除了纠正贫血外,还可能具有额外效果,例如神经保护、抗炎和代谢作用等,这些作用直接与EPO对中枢/外周神经系统和心脏等其它靶器官的作用有关[30]。

r-HuEPO的缺点是疗效较慢,用药量大,疗程长,价格昂贵,约40%的患者用其治疗无效。有研究表明,EPO通过EPO-EPO受体轴促进MAPK通路的激活,促进肿瘤细胞的增殖和迁移[31]。EPO治疗起效慢,一般在用药2～3周后才起效,而且据调查有大约30%～50%的CRA患者对EPO治疗没有反应[32]。2007年,FDA发表了一份警告声明,限制ESA仅用于治疗化疗所致贫血的适应证,并且当抗肿瘤治疗结束时不鼓励其给药[33]。有研究发现,CRA较高的死亡率和EPO刺激肿瘤细胞生长有关[34]。不过也有一项13 000多名患者的研究,未发现其死亡率与ESA治疗有相关关系[35]。在临床实践中,当患者有伴随血栓栓塞风险增加的癌症时,联合使用ESA和化疗时,应当谨慎。

5.3补铁治疗

缺铁性贫血是一种普遍存在的健康问题,也是癌症发展的危险因素[36]。补铁治疗是提高ESAs疗效和减少输血需求的有效方法[37]。CRA的特征是铁与发育中的红细胞结合不良以及EPO缺乏。补充铁剂有几种途径:口服、肌内注射和静脉注射。口服铁的二价(亚铁)形式比三价铁(铁)具有更好的生物利用度。至于安全性,葡萄糖酸亚铁比右旋糖酐铁更安全[38]。静脉补铁(与口服铁或无铁相比)可增加Hb对ESA的反应,并减少输血次数[39]。根据目前来看,CRA患者应当使用补铁治疗,尤其是在患者对单独使用其他治疗无效时。一些研究发现静脉补铁比口服铁治疗CRA具有更高的疗效[40]。贫血性结直肠癌患者实施静脉输铁治疗,术前血红蛋白水平明显升高[41]。此外,我们发现,晚期CRA患者在抗肿瘤治疗期间,通过口服乳铁蛋白选择性地调节铁代谢,可减少铁的过量储存(铁蛋白)并降低铁蛋白水平,支持ESA活性,与静脉注射铁效果相当[42]。

然而,在典型的CRA功能性缺铁的情况下,静脉注射铁的作用一直存在争议[43]。患者补充铁制剂包括口服和非肠道形式(低分子量右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁和蔗糖铁),研究发现,与单纯ESA相比,补充铁和ESA联合治疗的患者在造血反应的时间上没有任何益处,生活质量也没有任何改善[44]。

6、小结

综上所述,CRA的发生率高,患者的病理、分期、性别、年龄等因素都会影响CRA的发生率,其中尤以肺癌、妇科、泌尿生殖系及胃肠道消化系统肿瘤最高。CRA对患者的预后和生活质量有显著的影响,亦会使患者的生存率下降。目前对于CRA的治疗还以输血、ESA和补铁治疗为主,有一定的局限性。

肿瘤患者贫血的治疗是一个新的挑战,越来越多的研究都提示过多的输血可能导致肿瘤患者预后不良,而且输血本身存在着患传染病的风险。以r-HuEPO治疗肿瘤患者化疗甚至是其他方面贫血的研究使患者的贫血治疗得到改观,有效地减少了输血的需求。然而,迄今为止,对ESA应用的临床研究仅限于与化疗相关的贫血,ESA治疗的安全性也亟待确认。多种补铁的途径及其效果与安全性,补铁和ESA联合治疗,都待进一步的研究。对于CRA发病机制的深入研究,积极探索新的单一或联合治疗手段,可以提高患者生存率,减轻患者的痛苦。

裴王伟,范润萍,徐笑红,陈勇毅,姜慧芬.肿瘤相关性贫血研究进展[J].现代肿瘤医学,2020,28(17):3092-3095.