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弥漫大B细胞淋巴瘤应用利妥昔单抗治疗的疗效及影响患者预后多因素分析

2020-06-19 328 上传者：管理员

摘要：目的：观察利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗效，并对影响患者预后的因素进行分析。方法：将146例DLBCL患者，按就诊顺序编号后随机数字表法简单随机分为对照组(常规化疗方案治疗，n=73)、观察组(在对照组基础上联合利妥昔单抗治疗，n=73)，比较两组化疗疗效、随访预后生存率，同时分析DLBCL患者预后的影响因素。结果：观察组化疗总有效率明显高于对照组，差异显著(P<0.05);两组患者均得到有效随访，平均随访(18.06±3.05)个月，观察组无进展生存率、总生存率较对照组明显增高(P<0.05);单因素生存分析提示:DLBCL患者在AnnArbor分期、中性粒细胞/淋巴细胞、血小板/淋巴细胞、化疗方案、是否存在B症状、骨髓侵犯、大肿块分布上的2年生存率存在明显差异(P<0.05);进一步多因素分析提示AnnArbor分期、中性粒细胞/淋巴细胞、化疗方案、B症状是DLBCL患者预后的独立影响因素(P<0.05)。结论：联合利妥昔单抗治疗可有效提高DLBCL患者的疗效及预后生存率，目前临床分期、中性粒细胞/淋巴细胞、B症状等是预示DLBCL患者预后的主要因素，早期诊治以及联合利妥昔单抗是改善DLBCL患者预后效果的关键。

关键词：
利妥昔单抗
弥漫大B细胞淋巴瘤
影响因素
疗效
肿瘤细胞
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弥漫大B细胞淋巴瘤系指大B淋巴细胞弥漫性恶性增生性疾病，为非霍奇金淋巴瘤常见类型，发病率约为非霍奇金淋巴瘤的30%～40%[1]，迅速增大无痛性肿块为DL-BCL患者典型表现，现代医学发现DLBCL组织学形态存在较大异质性且病情进展快，治疗不及时会引发较高病死率[2]。外科手术、放疗、化疗等是DLBCL患者常用治疗方法，而目前化疗依然是DLBCL患者的主要治疗方案[3]，利妥昔单抗属于一种单克隆抗体药，有研究证实其可提高复发难治性DLBCL患者的临床治疗疗效[4]，关于其对DLBCL患者治疗疗效的研究虽不少，但对其疗效仍存在一定争议，此外全面分析DL-BCL患者化疗后预后的影响因素将有利于合理防治方案的制定。为此，本文以146例DLBCL患者为对象展开临床对照性研究，旨在为DLBCL患者规范化治疗方案的制定提供参考，具体结果报告如下。

1、资料与方法

1.1病例选择

病例源于2015年6月至2017年6月本院收治的146例DLBCL患者，患者或其家属签署知情同意书，本研究征得我院医学伦理委员会批准。(1)入选标准:参照WHO2008年关于造血与淋巴组织肿瘤分类标准[5]诊断为DLBCL;经B细胞免疫表型以及活检等确诊为DLBCL;年龄>30岁;瘤灶未侵袭中枢神经系统;属于初治患者;卡氏评分>60分;(2)排除标准:合并其它恶性肿瘤病史;存在重要脏器功能障碍;既往接受过免疫抑制剂治疗者;合并精神或意识障碍。按就诊顺序编号后随机数字表法简单随机分为对照组(常规化疗方案治疗，n=73)、观察组(在对照组基础上联合利妥昔单抗治疗，n=73)。对照组男性42例、女性31例，年龄31～65岁，平均年龄(52.06±3.15)岁，体质量指数(BMI)18～27kg/m2，平均(24.62±2.01)kg/m2,AnnArbor分期:Ⅰ～Ⅱ期46例、Ⅲ～Ⅳ期27例;观察组男性43例、女性30例，年龄32～66岁，平均年龄(50.68±3.19)岁，BMI19～27kg/m2，平均(25.09±2.09)kg/m2,AnnArbor分期:Ⅰ～Ⅱ期48例、Ⅲ～Ⅳ期25例;对照组、观察组基线资料比较无显著差异(P>0.05)，有较好可比性。

1.2研究方法

(1)对照组:常规化疗方案治疗，予患者静脉滴注1000mg/m2吉西他滨，第1、2、3天+静脉滴注顺铂25mg/m2，第1～4天+地塞米松治疗(10～40mg/天，静脉滴注)，21天为1个周期，持续治疗3个周期。(2)观察组:在对照组基础上联合利妥昔单抗治疗，每周期前1d给予患者375mg/m2利妥昔单抗(静脉滴注)，滴速控制在50mg/h内，持续治疗3个周期。

1.3观察指标

(1)疗效评估:患者化疗后依据《血液病诊断和疗效标准》[6]进行疗效评估，分为完全缓解、部分缓解、未缓解、复发，有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。(2)预后随访:化疗后2年采用电话或上门访问形式随访两组患者的预后生存情况。(3)DLBCL患者预后的影响因素分析，采集患者性别、年龄、BMI、临床分期等资料。

1.4统计学处理

统计学软件SPSS20.0分析研究数据，计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验，采用Logistic回归分析DLBCL患者预后的影响因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组临床疗效比较

观察组化疗总有效率明显高于对照组，差异显著(P<0.05)，见表1。

表1两组临床疗效比较(例，%)

2.2两组随访情况比较

两组患者均得到有效随访，随访时间12～24个月，平均(18.06±3.05)个月，与对照组比较，观察组无进展生存率、总生存率明显高(P<0.05)，见表2。

表2两组化疗后2年随访情况比较(例，%)

2.3影响DLBCL患者预后的单因素分析

单因素生存分析提示:DLBCL患者在AnnArbor分期、中性粒细胞/淋巴细胞、血小板/淋巴细胞、化疗方案、是否存在B症状、骨髓侵犯、大肿块分布上的2年生存率存在明显的差异(P<0.05)，见表3。

表3影响DLBCL患者预后的单因素分析(例，%)

2.4影响DLBCL患者预后的多因素Logistic回归分析

AnnArbor分期、中性粒细胞/淋巴细胞、化疗方案、B症状是DLBCL患者预后的独立影响因素(P<0.05)，见表4。

表4影响DLBCL患者预后的多因素Logistic回归分析

3、讨论

虽DLBCL发病率不高，但存在高度恶性以及侵袭性强等特点[7]，不少患者在化疗期间易出现复发或耐药情况，有研究发现利妥昔单抗注射液可提高DLBCL患者对化疗药物的敏感性，在提高患者化疗疗效的同时提高其总体生存率[8]，具体机制有:利妥昔单抗可借助补体依赖细胞介导的细胞毒作用以及凋亡机制继而达到清除恶性B细胞的目的，其可提高耐药淋巴瘤细胞对化疗药物的敏感性，此外其可结合跨膜抗原CD20从而诱导肿瘤细胞凋亡，最终达到理想的治疗效果。本次研究结果显示:观察组总有效率显著高于对照组，且化疗后2年随访生存率较对照组明显高，提示常规化疗方案联合利妥昔单抗治疗可有效提高DL-BCL患者临床治疗效果，与邢玉[9]文献研究证实的常规化疗方案联合利妥昔单抗治疗利于提高患者的化疗疗效的观点大体上相符，而本次研究同时证实了联合利妥昔单抗治疗可明显改善DLBCL患者的预后效果，说明合理的化疗方案是确保患者良好预后的关键。现阶段，DLBCL患者预后的影响因素成为不少学者研究的重点。

本文通过单因素和多因素Logistic回归分析最终得出AnnArbor分期、中性粒细胞/淋巴细胞、化疗方案、B症状是DLBCL患者预后的独立影响因素的结论，提示DLBCL患者预后的影响因素众多，AnnArbor分期、B症状是反映DLBCL患者病情严重程度的重要指标，有研究显示AnnArbor分期越高、治疗前存在B症状的患者病情越严重，恶性程度越高、侵袭性也越强[10]，因而AnnArbor分期高、有B症状的DLBCL患者预后生存率相对较低;文献报道，淋巴细胞计数是免疫稳态的标志物，淋巴细胞减少往往预示着免疫缺陷，淋巴细胞减少与恶性肿瘤患者的不良预后密切相关[11];淋巴细胞在宿主体内可发挥一定的免疫监视作用，通常情况下不仅可鉴别恶性细胞且可达到清除的目的，初诊时外周血淋巴细胞减少会造成宿主免疫功能缺陷，失去对恶性肿瘤细胞有效的监控与清除，利于肿瘤细胞的增殖和侵袭;本研究显示中性粒细胞/淋巴细胞≥300∶1的患者预后生存率明显低，表明中性粒细胞/淋巴细胞增高影响DLBCL患者的预后[12]，具体机制可能与肿瘤细胞释放的粒细胞集落刺激因子等刺激机体内的中性粒细胞增多，增多的中性粒细胞参与到了肿瘤发生发展中，并促进血管内皮生长因子等分泌，从而诱导肿瘤血管生成，从而促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，影响患者的预后[13,14]。此外化疗方案也是影响患者预后的重要因素，其中联合利妥昔单抗的化疗方案可有效提高DLBCL患者的预后生存率，与利妥昔单抗可清除恶性B细胞、提高耐药淋巴瘤细胞对化疗药物的敏感性、诱导肿瘤细胞凋亡等有关[15]，提示临床上或可将联合利妥昔单抗的化疗方案作为提高DLBCL患者治疗疗效和改善预后的有效措施。

综上，常规化疗方案联合利妥昔单抗在DLBCL患者治疗中有明确效果，预示DLBCL患者预后的影响因素众多(如临床分期、中性粒细胞/淋巴细胞、化疗方案、B症状等)，但本研究依然存在样本量较小、随访时间较短等不足，未来有必要开展更完整的前瞻系研究，以明确更有价值的预后影响因素。

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