外周T细胞淋巴瘤是一种高度异质性的淋巴造血肿瘤,占所有非霍奇金淋巴瘤患者的6%～10%,2017年WHO将PTCLs分为29种亚型,其中PTCL非特指型(PTCL-NOS)和血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)最常见。PTCLs肿瘤细胞起源较为复杂。正常T细胞可分为许多亚型,包括辅助性T细胞、自然杀伤细胞、抑制性T细胞、细胞毒性T细胞、记忆性T细胞、调节性T细胞等。基于不同的细胞起源,PTCLs分为若干亚型:其中滤泡辅助性T细胞起源的T细胞淋巴瘤包括AITL、滤泡性T细胞淋巴瘤和伴TFH表型的结性外周T细胞淋巴瘤。诊断标准需要至少表达2～3种TFH相关抗原,包括PD-1、CD10、BCL6、CXCL13、ICOS、SAP和CCR5。间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)根据是否携带核磷蛋白(NPM)-间变性淋巴瘤激酶(ALK)易位细分为ALK阳性(ALK+)和ALK阴性(ALK-)ALCL,部分来源于Th17细胞。ALK-ALCL常见染色体重排,包括30%带有TSP22-IRF4重排和8%的TP63重排,且对预后有影响。PTCL-NOS属于一类排除性诊断,即排除包括NK/T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、ALCL、AITL等特定PTCLs以外的组织类型。近年来PTCL-NOS基因组学研究将其进一步分为TBX21(Th1起源)和GATA3(Th2起源)亚群。

PTCLs的生物学特性的了解尚不全面,同时,针对PTCLs的随机临床试验较少。目前PTCLs的治疗原则和治疗方案主要参考侵袭性B细胞淋巴瘤,即CHOP(环磷酰胺,阿霉素,长春新碱及泼尼松)和CHOP样方案。除ALK+ALCL患者外,PTCLs患者总体的治疗效果仍不够理想,且在过去的几十年中其预后尚未有所改善。患者往往早期复发,无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)较短。因此,在深入了解发病机制的基础上,探索新的治疗方案,研发靶向药物,对PTCLs疗效的提高具有重要意义。

1、高剂量治疗

高剂量治疗(HDT)确切作用尚不清楚。几项对PTCLs患者的回顾性研究数据表明,加用依托泊苷的CHOP方案(CHOEP)治疗可部分改善预后。对于年龄≤60岁且乳酸脱氢酶水平低于或等于正常上限的患者,总体疗效有所改善。对于年龄≤60岁的患者(不包括ALK+ALCL),CHOEP与CHOP治疗与PFS相关,而OS无差异。其他强化化疗方案,包括DA-EPOCH(剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗)和Hyper-CVAD(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松),虽然有效率和PFS有较好的结果,但增加了治疗毒性。这些小规模的、非随机化的经验仍不能确定最佳的一线治疗方案[1]。其他如CEOP/IVE/GDP交替方案,与CEOP化疗对比,并无缓解或生存优势[2]。提示PTCLs的治疗应致力于开发靶向药物和开展临床研究。

2、造血干细胞移植

由于PTCLs患者常规化疗的疗效差,许多研究者在一线治疗或复发治疗时采用大剂量化疗,然后进行自体造血干细胞移植(ASCT)或异基因造血干细胞移植(allo-SCT)。对于一些高危的PTCLs患者,尤其是IPI评分在2分以上,复发率相对较高,因此即使在一线治疗获得缓解,仍推荐进行ASCT。最近一项大型多中心的前瞻性队列研究,直接比较PTCLs患者一线治疗完全缓解(CR)后有或没有接受ASCT的生存。共213例患者在一线治疗后达到CR,其中119例为PTCL-NOS、ALK-ALCL或AITL。80例患者未接受ASCT,36例患者接受了巩固性ASCT。中位随访时间为2.8年,非移植组的中位OS为57.6个月,移植组未达到。数据表明ASCT与疾病晚期或IPI评分高的PTCLs患者的高存活率相关,且ASCT对AITL患者的OS有更好的改善[3]。可见PTCLs患者化疗诱导后,ASCT耐受性良好,在化疗达到缓解后,ASCT巩固治疗可提高患者预后。

allo-SCT在PTCLs中的研究相对有限,对于复发难治性PTCLs是一种潜在的方法,但由于移植相关并发症的发生使其应用受限。Smith等[4]回顾性分析了241例行造血干细胞移植的PTCLs患者,ASCT组(115例)与allo-SCT组(126例)患者的3年PFS率分别为47%和36%,OS率分别为59%和47%,可见allo-SCT组患者总死亡率较高,allo-SCT并未显示出优势。对于较年轻的PTCLs患者,ASCT是首选的巩固治疗;并且ASCT术后复发的患者可行allo-SCT挽救治疗。allo-SCT仍然是复发难治的PTCLs患者的治疗选择,但哪些患者可受益于allo-SCT、患者在什么时机最适宜移植、捐赠者类型的选择等均需进一步研究。

3、新药探索和应用

随着分子遗传学研究进展和对疾病发病机制的深入了解,一些临床试验在复发难治性PTCLs中探索应用新型靶向药物或联合CHOP方案,开创PTCLs治疗的新纪元。过去的几年中已有几种新药被批准用于治疗复发难治性PTCLs,期待改变现有CHOP为基础的治疗方案,其中包括普拉曲沙、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)和抗CD30抗体药物偶联物(维布妥昔单抗)。此外,还有一些正在研究中的药物,如PI3K抑制剂、JAK抑制剂,以及其他单克隆抗体,如PD-1、PD-L1等。

3.1普拉曲沙(Pralatrexate)

普拉曲沙是一种新型叶酸拮抗剂,对二氢叶酸还原酶有较强的抑制,发挥抗肿瘤效应。PROPEL是一项针对复发难治性PTCLs患者使用普拉曲沙单药的国际单臂Ⅱ期临床研究。该研究共纳入111例患者,其中接受3线及以上治疗的患者有57例,总有效率(ORR)、CR率、PFS和DOR分别为29.8%、7%、1.7个月和8.2个月;接受2线治疗的患者,相同的指标分别为24.1%、10%、3.2个月和10个月;而仅接受1线治疗的患者,相同的指标分别为35%、17%、8个月和2年后未达到。表明在疾病早期使用普拉曲沙可能产生更大的临床效益[5]。

3.2HDACi

目前已有4种HDACi被批准用于复发难治性PTCLs患者,包括Vorinostat(伏立诺他)、Romidepsin(罗米地辛)、Belinostat(贝利司他)和Chidamide(西达本胺)。组蛋白修饰基因突变在PTCLs也很常见,如CREBBP、EP300等,可减少细胞乙酰化水平。HDACi通过抑制组蛋白去乙酰化酶,恢复组蛋白乙酰化;此外HDACi也可影响非组蛋白的翻译后修饰,通过多种机制发挥功能[6]。一项单中心Ⅰ期临床试验联合伏立诺他和CHOP方案治疗14例初发PTCLs患者,可评估的12例患者经治疗均达到CR,中位DOR为29个月,2年PFS率和OS率分别为79%和82%[7]。一项关于罗米地辛的国际单臂Ⅱ期临床试验确认了其在复发难治性PTCLs的有效性。该项研究中130例患者ORR为25%,中位DOR为17个月[8]。O'Connor等[9]对129例一线治疗后复发PTCLs患者用单药贝利司他治疗,其中120例可评估患者的ORR为25.8%,中位DOR为13.6个月,PFS和OS分别为1.6和7.9个月。提示不管以往治疗的情况如何,贝利司他对复发难治性PTCLs患者仍可发挥抗癌作用。西达苯胺是我国自主研发的HDACi,在一项采用西达本胺单药治疗复发难治性PTCLs的Ⅱ期临床研究中,共纳入83例患者,可评估的79例患者ORR为28%,中位PFS、OS分别为2.1个月和21.4个月。其中AITL患者ORR更高,达到50%。西达苯胺显著延长患者OS,表明西达苯胺可作为PTCLs二线治疗的新选择[10]。

3.35-氮杂胞苷(阿扎胞苷)和地西他滨

基因组学的研究证实了表观遗传异常在PTCLs发病机制中起到重要作用,针对表观遗传调控的治疗方法可能是一个可行的策略。许多PTCLs患者携带DNA甲基化相关基因的突变,包括如TET2、DNMT3A、IDH2,且多见于伴有TFH表型的PTCLs中。阿扎胞苷和地西他滨均是DNA甲基转移酶抑制剂,可降低肿瘤组织中DNA甲基化水平。在髓系肿瘤,特别是急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征中,TET2、DNMT3A、IDH2突变很常见,且阿扎胞苷和地西他滨在这些疾病中有较好的反应和疗效;提示低甲基化药物在PTCLs患者中可平衡TET2等突变引起的异常DNA甲基化。基于此,Lemonnier等[11]对12例携带以上突变的AITL患者应用阿扎胞苷。结果显示ORR达到75%,包括5例CR,3例部分缓解(PR),平均随访27个月,PFS和OS分别为15个月和21个月。可见低甲基化药物在PTCLs中可发挥一定作用。

3.4PI3K抑制剂(Duvelisib)

Duvelisib(IPI-145)是对PI3Kδ和PI3Kγ的双重抑制剂。在体外,Duvelisib对pAKT激活的T淋巴瘤细胞株具有明显杀伤作用;在异种移植的PDX小鼠模型中,Duvelisib可使肿瘤相关巨噬细胞从免疫抑制M2表型转变为M1表型。由此可见,Duvelisib可抑制恶性T细胞的增殖,且具有免疫介导作用。对复发难治性PTCLs(n=16)和CTCL(n=19)患者进行的Ⅰ期开放性研究中,PTCLs和CTCL患者的ORR分别为50.0%和31.6%,其中3例CR[12]。Duvelisib在复发难治性PTCLs中表现出良好的临床活性和安全性,提示Duvelisib在PTCLs患者中有潜在作用。

3.5达沙替尼(Dasatinib)

达沙替尼是一种多激酶抑制剂,包括BCR-ABL激酶、SRC家族激酶等,临床上主要用于慢性髓细胞白血病。RHOA属于Rho小GTP酶家族,其突变在PTCLs中常见,且主要发生在第17位残基。由于T细胞受体信号(TCR)失调,在TET2缺失背景下RHOA突变的小鼠可发生AITL[13]。Nguyen等[14]利用AITL模型发现达沙替尼可抑制活化的TCR信号通路,并延长小鼠存活时间;此后,对5例复发难治性AITL患者进行了达沙替尼单药治疗的Ⅰ期临床研究。患者接受达沙替尼的剂量为每天100mg,持续到第10～78天。所有可评估的患者均获得PR。该研究提示达沙替尼可靶向TCR信号通路,作为AITL的候选治疗药物。

3.6芦可替尼(Ruxolitinib)

JAK-STAT通路在T细胞免疫中起重要作用,其异常激活包括异常自分泌和旁分泌细胞因子刺激以及JAK-STAT通路基因突变,与T细胞恶性肿瘤的发病机制有关[15]。芦可替尼是JAK1/2抑制剂,在美国和许多其他国家被批准用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症。在一项芦可替尼Ⅱ期临床研究中,PTCLs和CTCL患者分三组,第一组10例患者存在JAK或STAT突变,第二组5例患者免疫组织化学检测pSTAT3≥30%表达,第三组18例患者未达到前两组标准。第一组中8例可评价的患者ORR为38%,其中3例PR。在第二组中5例可评价的患者中,ORR为40%,包括1例CR和1例PR。第3组中14例可评价的患者中,ORR为21%,3例PR。该研究初步结果显示在伴有JAK-STAT异常改变的PTCLs和CTCL患者中,芦可替尼有较高的缓解率和持久的反应[16]。

3.7维布妥昔单抗(Brentuximabvedotin,BV,SGN-35)

CD30属于肿瘤坏死因子受体超家族,正常情况下仅在小部分活化的B和T细胞表达,而多见于霍奇金淋巴瘤(HL)和ALCL肿瘤细胞,因而作为诊断HL和ALCL重要的组织化学标记。CD30在PTCL-NOS、AITL、NK/T细胞淋巴瘤中也有部分或较弱表达。BV是抗CD30抗体与抗微管抑制剂偶联物,在HL和ALCL的体内外研究中均显示较好疗效[17]。但单药BV治疗复发难治的CD30+PTCL-NOS和AITL中的疗效并不理想,且CD30表达与疗效并无直接关系[18]。因而,研究者探讨联合BV与CHOP方案在PTCLs中的疗效。Fanale等[19]发现在各亚型中,ALCL的疗效与非ALCL亚型相似,值得注意的是,ALK+ALCL患者疗效最好。一项Ⅲ期随机双盲的多中心研究(ECHELON-2)证实了BV-CHP(BV与环磷酰胺、阿霉素、泼尼松联合使用)方案在ALK+ALCL和其他CD30+PTCLs中作为一线治疗的疗效和安全性。该研究招募452例新诊断的CD30+(至少10%的肿瘤细胞CD30表达阳性)PTCLs患者,其中449例接受治疗(223例BV-CHP方案,226例CHOP方案)。结果显示BV-CHP方案整体疗效优于CHOP方案,PFS分别为48.2个月和20.8个月,CR率分别为68%和56%。本研究显示BV-CHP方案明显降低了CD30+PTCLs疾病进展和死亡的风险,为一线批准BV联合化疗提供了依据[20]。目前多种基于BV的治疗组合正在探索中。

3.8免疫检查点抑制剂

免疫检查点通过调节免疫激活程度,维持机体免疫平衡。肿瘤细胞会表达一些分子激活免疫检查点,阻断肿瘤抗原提呈,抑制正常T细胞的免疫功能。目前免疫检查点疗法的靶位点主要有PD-1(程序性细胞死亡受体1)和PD-L1(程序性细胞死亡受体配体1)。目前国内批准用于淋巴瘤治疗的帕伯利珠单抗(Pembrolizumab)和纳武利尤单抗(Nivolumab)都属于PD-1阻断剂。在一项Ⅱ期临床试验中,18例复发难治性PTCLs患者应用单药帕伯利珠单抗,每21天静脉注射200mg。13例可评估患者中,ORR为33%,包括4例CR,中位PFS和OS分别为3.2个月和10.6个月,提示帕伯利珠单抗单药在复发难治性PTCLs中有一定的效果[21]。纳武利尤单抗在ASCT后复发或难治性cHL患者中有好的疗效,其在T细胞肿瘤中的疗效还需更多的研究[22]。一项纳武利尤单抗治疗复发或难治性恶性血液病患者的Ⅰb期试验,纳入了23例T细胞淋巴瘤患者(其中13例为MF,5例为PTCL,5例为其他T细胞淋巴瘤),每2周接受1或3mg/kg纳武利尤单抗。ORR为17%,其中2例PR。可见纳武利尤单抗对复发或难治性PTCLs患者具有良好的耐受性和抗肿瘤活性[23]。

3.9其他

来那度胺(Lenalidomide)具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成作用。一项多中心单臂Ⅱ期试验研究了来那度胺单药治疗复发难治性PTCLs的疗效和安全性。患者第1～21天口服来那度胺25mg,28天为一个周期,最长24个月。54例PTCLs患者ORR为22%,包括11%CR,而AITL患者的ORR更好,达到31%。意向治疗人群的中位PFS和OS分别为2.5个月和3.6个月,而AITL患者分别为4.6个月和3.5个月。可见来那度胺在复发PTCLs患者中表现出单药活性,尤其是AITL患者,提示来那度胺可能成为一种治疗方案[24]。目前结合化疗或其他对PTCLs有效的药物的研究正在进行中。

CAR-T疗法在治疗B细胞淋巴瘤中已显出令人深刻的印象,但在T细胞淋巴瘤的应用仍存在多种限制因素,包括由于肿瘤细胞含有T细胞抗原,如何在自体环境中生产CAR-T;T细胞自身免疫缺陷等。目前在开发针对PTCLs的CAR-T正克服这些挑战,寻找靶向T淋巴瘤细胞的方法[25]。如针对T细胞受体β恒定区1(TRBC1)或TRBC2的CAR-T细胞[26]。

4、联合用药

HDACi单药在复发难治性PTCLs患者良好的反应率,且即使患者前期治疗失败,仍可获益,表明肿瘤T细胞对HDACi存在易感性。因HDACi与常规化疗的交叉耐药机制不同,提示HDACi与其他抗肿瘤药物可能存在协同作用,可能发挥更强大的抗癌效应。目前已有多种临床试验中应用多种化疗药物。

4.1罗米地辛和普拉曲沙

临床前研究罗米地辛和普拉曲沙在T淋巴瘤细胞株和动物模型中有高度协同作用[27]。基于此,Amengual等[28]开展了两药联合的临床Ⅰ期试验,共纳入29例患者,其中23例可评估,ORR达到57%:其中B细胞淋巴瘤为33%(9例中3例);PTCLs为71%(14例中10例)。此外该研究确定了罗米地辛和普拉曲沙的最大耐受剂量分别12和25mg/m2,并将在Ⅱ期临床试验中进一步确定联合治疗的有效性。

4.2罗米地辛和5-氮杂胞苷

罗米地辛和5-氮杂胞苷分别通过抑制HDAC和DNA甲基转移酶发挥作用,且体内外试验证明两者在PTCLs模型中具有协同作用[29]。最近一项关于PTCLs患者应用5-氮杂胞苷和罗米地辛的临床Ⅰ期研究中,纳入了31例患者,5-氮杂胞苷最大耐受剂量为第1～14天300mg,罗米地辛为第8、15和22天14mg/m2。所有患者ORR为32%(其中B细胞淋巴瘤和PTCLs患者的ORR分别为10%和73%),CR为23%(其中B细胞淋巴瘤和PTCLs患者的CR分别为5%和55%)。该研究证实联合表观遗传修饰的治疗方法在PTCLs患者中具有重要作用[30]。

尽管这些研究处于早期阶段,但初步研究表明联合使用新药可提高难治性PTCLs患者的ORR和CR。现在较多联合用药的临床研究正在进行中。

综上所述,PTCLs患者的治疗仍期待更具靶向的新药,根据不同的分子生物学异常,添加新型药物有效地进行临床试验,改进或取代现有的标准疗法,为患者确定更个性化的治疗方案,从而进一步提高这一高度侵袭性淋巴瘤患者的预后。

黄耀慧,赵维莅.分子生物学时代T细胞淋巴瘤的治疗进展[J].临床血液学杂志,2020,33(05):589-593.