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儿童神经母细胞瘤临床分析

2020-11-12 278 上传者：管理员

摘要：目的：分析儿童神经母细胞瘤（NB）的临床特点及影响生存率的因素，为进一步优化儿童NB诊治方案提供依据。方法：以2016年4月至2020年2月收治的44例NB患儿为研究对象，回顾性分析患儿的临床资料及随访资料。结果：44例NB患儿初次就诊常见临床症状依次为发热（10/44,23%）、发现肿块（9/44,20%）、腹痛（8/44,18%）、咳嗽（7/44,16%）、面色苍白（3/44,7%）、跛行（2/44,5%）及活动异常（2/44,5%）。根据INSS分期，Ⅰ期2例（4%）、Ⅱ期5例（11%）、Ⅲ期5例（11%）、Ⅳ期32例（73%）。44例患儿平均随访时间为（15.3±1.5）个月，复发率为20%，总生存率为82%，其中无事件生存29例（66%），带瘤生存7例（16%）。病理类型为NB、血清神经元特异性烯醇化酶增高可降低NB患儿的总生存率（P<0.05）。结论：NB患儿初诊临床症状无明显特异性，多以发热、腹痛、发现肿块最常见；初诊晚期患儿占比高；病理分型为NB、血清神经元特异性烯醇化酶增高可能与NB患儿总生存率降低有关。

关键词：
临床分析
儿童
恶性肿瘤
神经母细胞瘤
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神经母细胞瘤是目前婴幼儿时期最常见的恶性颅外实体肿瘤,占儿童恶性肿瘤发病率的6%～10%,其所导致的病死率占儿童恶性肿瘤的15%[1]。NB临床特点常表现为起病隐匿、恶性程度高,病情进展迅速、早期即容易发生远处转移等,这使得大部分患儿确诊时已属于高危,我国NB高危组患儿占比更高[2]。国际上高危组患儿的5年生存率仅有50%左右[3]。目前国内低、中危组NB患儿,长期无瘤生存率可达90%,但高危组NB患儿的5年总生存(OS)率不足30%[4]。本研究对44例NB患儿临床资料进行回顾性分析,为进一步优化NB患儿的诊治提供依据。

1、资料与方法

1.1研究对象

回顾性收集2016年4月至2020年2月间我院儿童血液肿瘤科诊治的44例NB患儿的临床资料,包括诊断年龄、性别、肿瘤原发部位、病理类型、MYCN基因、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、乳酸脱氢酶(LDH)、预后、治疗期间出现的不良反应及疾病转归等。

1.2治疗方案

中、低危组NB患儿一般采用手术切除联合化疗的治疗方式,高危组NB患儿采用包括诱导期(联合化疗及手术切除)、巩固期(自体造血干细胞移植及放疗)、维持期(维甲酸、化疗等)三个阶段多学科联合治疗(MDT)方式。化疗方案根据2015年《儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识》[2],中、低危组患儿的化疗方案为CADO(环磷酰胺750mg/m2,第1～2天+长春新碱1.5mg/m2,第1、15天+吡柔比星25mg/m2,第1～2天)及CBVP(卡铂200mg/m2,第1～3天+依托泊苷150mg/m2,第1～3天)。高危组患儿化疗方案为CAV(环磷酰胺1.5g/m2,第1～2天+长春新碱1.5mg/m2,第1天+吡柔比星25mg/m2,第1～2天)、CVP(卡铂50mg/m2,第1～4天+依托泊苷200mg/m2,第1～3天)、CTV(环磷酰胺400mg/m2,第1～5天+拓扑替康1.2mg/m2,第1～5天+长春新碱1.5mg/m2,第1天)等交替化疗8个疗程,每21d为1个疗程,之后再行自体造血干细胞移植和精准放疗;部分难治复发患儿加用三氧化二砷(0.16mg/kg,第1～10天),使用TIV(替莫唑胺100mg/m2,第1～5天+伊立替康50mg/m2,第1～5天+长春新碱1.5mg/m2,第1天)、CIV(环磷酰胺240mg/m2,第1～5天+伊立替康50mg/m2,第1～5天+长春新碱1.5mg/m2,第1天)、ICE(异环磷酰胺1.5g/m2,第1～5天+卡铂500mg/m2,第1天+依托泊苷100mg/m2,第1～5天);维持期予以13-顺式维甲酸(160mg/m2,14d/月,共6个月)分化诱导或联合化疗。

1.3危险度分层及临床分期诊断

所有病例均经活检或手术切除病理组织学确诊。根据诊断时肿瘤原发部位、血清NSE结果、影像学结果、手术探查及病理组织学检查、是否存在远处转移做出分期诊断及危险度分层诊断,分期参照国际神经母细胞瘤分期系统(INSS)[5],危险度分层参照美国儿童肿瘤学会(COG)标准[6]。基本组织病理学类型包括NB、节细胞性神经母细胞瘤(GNB)、神经节细胞瘤(GN)3个基本组织学类型。

1.4随访

随访截至2020年2月28日或者患儿死亡。随访方式为门诊、住院部、微信或QQ、电话随访。随访内容包括患儿生存情况、相关实验室检查结果,必要时完善影像学检查。

1.5统计学分析

总生存(overallsurvival,OS)期按确诊至死亡的时间或末次随访时间计算。采用SPSS22.0软件进行数据处理。计数资料以例数和百分率(%)表示,正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示,非正态分布计量资料以中位数(四分位数间距)[M(P25,P75)]表示。Kaplan-Meier法计算生存率,生存率的比较采用log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般情况

44例患儿,其中男25例(57%),女19例(43%),男:女为1.3:1;中位诊断年龄29.5个月(范围10个月至7岁),年龄>5岁患儿6例(14%),年龄18个月至5岁患儿34例(77%),年龄<18个月患儿4例(9%)。首发症状有发热(10/44,23%)、发现肿块(9/44,20%)、腹痛(8/44,18%)、咳嗽(7/44,16%)、面色苍白(3/44,7%)、跛行(2/44,5%)及活动异常(2/44,5%),其他3例同时存在2种或2种以上首发症状。44例NB患儿原发部位为腹部(包括腹膜后)36例(82%),纵隔为6例(14%),盆腔及眼眶各1例(2%)。

44例NB患儿中,NB31例(70%),其中未分化型19例,低分化型10例,分化型2例;GNB13例(30%),其中中间混合型5例,结节型8例。44例NB患儿中,Ⅰ期2例(5%),Ⅱ期5例(11%),Ⅲ期5例(11%),Ⅳ期32例(73%)。44例NB患儿中,低危5例(11%),中危6例(14%),高危33例(75%)。

2.2实验室诊断资料

44例患儿中,血清NSE正常(≤16.3ng/L)者18例(41%),血清NSE增高(>16.3ng/L)者26例(59%)。25例行24h尿3-甲氧基-4羟基-苦杏仁酸(VMA)检测,尿VMA阳性13例(30%)。23例行MYCN基因检查,MYCN基因扩增9例(39%),且均为高危组,其中3例死亡;14例(61%)无MYCN基因扩增,无死亡病例。44例NB患儿的LDH均存在不同程度升高,中位数为554.56(范围7.30～2 268.62)U/L。

2.3治疗

Ⅰ、Ⅱ期患儿共7例,均予手术联合化疗治疗。Ⅲ、Ⅳ期患儿共37例,其中10例行一期手术切除,27例术前予以新辅助化疗(4～5个疗程)后予以二期肿瘤切除手术。手术距首诊时间为0～7个月,平均(1.8±0.28)个月。1例高危组患儿于本院行自体造血干细胞移植治疗,16例高危组患儿行放射治疗,放疗辐射剂量范围为14.4～21.6Gy,每日剂量为1.8～2Gy,总次数8～12次,其他高危组患儿因规范疗程暂未开始放射治疗。

2.4复发

截至随访日期,共复发9例(20%),均为Ⅲ、Ⅳ期患儿。4例于化疗结束后6个月至1年内复发,均为腹膜后原发灶再次出现新发肿块,再次予以化疗,其中3例在化疗中出现骨髓、肺及纵隔转移,家长放弃治疗,出院后1个月死亡;另外1例目前仍在化疗,肿块较前有所缩小。3例于化疗结束后6个月内复发,均为腹膜后原发灶复发,家长未予规范治疗,自行中药治疗,于出院后2个月死亡。2例于化疗结束后6个月内原发灶(1例腹膜后,1例纵隔)复发,复发后至北京儿童医院再次予以化疗,化疗中病情进展,家长放弃,于外院出院后1个月死亡。

2.5生存分析

44例NB患儿,平均随访时间为(15.3±1.5)个月,死亡8例(18%),存活36例(82%)。36例存活患儿中,无事件生存29例(66%),带瘤生存(经过全身有效的抗肿瘤治疗后,癌性症状消失,瘤体进一步缩小、局限,癌细胞暂未再扩散,病情稳定)7例(16%)。通过Kaplan-Meier法计算,总生存率为82%(图1)。

分别用年龄分层(<18个月,18个月至5岁,>5岁)、病理类型、临床分期、危险分层、血清NSE、LDH行Kaplan-Meier生存曲线分析并行log-rank检验,结果显示,病理类型为NB、血清NSE增高可降低NB患儿的OS率(P<0.05),见表1。

图144例NB患儿生存曲线

表1NB患儿OS率的单因素分析

3、讨论

NB发病率高,仅次于急性淋巴细胞性白血病及神经系统肿瘤。根据COG统计,每年新发NB患儿超过65/1 000 000[7],而国内发病率约为3/1 000 000～55/1 000 000[8],起病隐匿,绝大多数诊断时已是高危,本研究中高危组NB患儿占75%,这与COG2013年统计的高危组患儿占比40%有明显差距[9],分析考虑可能与本研究样本量较少、肿瘤早期筛查不足有关。同时,本研究显示,发热、腹痛、咳嗽及面色苍白等是NB患儿初诊的主要首发症状,其中通过体检发现的病例只有1例,这与Suita等[10]学者报道48%的患儿体检时发现肿瘤不相符,分析考虑可能是由于我国儿童肿瘤早期筛查机制尚不完善、人口基数大及部分地区经济及医疗水平欠发达等原因导致。所以,早发现、早诊断、早治疗是降低高危组NB患儿比例,提高NB整体治愈率的有效办法。

据统计,NB男女比例为1.2:1[11],本研究中男女比例为1.3:1,与文献报道基本相符,其差异性可能与男女人口比例及国情等因素有一定关系。NB多发生于双侧肾上腺、后纵隔、交感神经节等区域,肖慧等[12]于2017年单中心研究报道肿瘤原发部位为腹部高达82.4%,这与孙青等[13]对42例NB患儿的研究中,30例患儿肿瘤原发于腹部(71.4%)数据相接近。本研究中NB原发于腹部者36例,占82%,与上述文献报道均相似。5岁以下是NB高发年龄,约有90%[14],本研究5岁以下患儿38例(86%),同样接近文献报道。可见NB主要为婴幼儿起病,无明显男女性别差异,主要以腹部(特别是肾上腺)为最常见肿瘤原发部位。

广泛存在于神经组织和神经内分泌组织中的血清NSE,被证实对NB的早期诊断及判断预后具有较高的临床价值[15],本研究中所有患儿均检测了血清NSE,其中NSE增高(>16.3ng/L)者26例,血清NSE增高者OS率短,说明血清NSE水平与NB预后可能有关。单因素分析中得出病理类型与NB预后可能有关,但危险度分层、临床分期、发病年龄及LDH差异均无统计学意义,这与大多数文献报道有差异,考虑主要是总样本量及中低危样本量较少,随访时间较短等原因导致[12,15,16]。国内外众多研究表明,MYCN是NB预后重要的影响因素[16]。苏雁等[17]报道了单中心116例NB患儿,10例MYCN基因扩增,其中7例死亡,无MYCN基因扩增组3年OS率为94.5%,明显高于MYCN基因扩增组3年OS率(26.7%),差异有统计学意义。本研究中有23例行MYCN基因检测,9例MYCN基因扩增,全部为高危组,其中3例死亡;未扩增组无死亡病例,但因样本量较少,无法从统计学上明确MYCN是否与预后有关。

目前高危NB的治疗主要采用MDT模式,使得目前高危NB生存率可达50%[18]。我院采用MDT模式诊治NB,是由血液肿瘤科在影像科的协助下确定肿瘤的分期,配合外科确定最佳的手术时机,本研究中有Ⅰ、Ⅱ期共7例予以直接手术切除,Ⅲ、Ⅳ期共37例,其中10例行一期手术切除,另27例术前予以新辅助化疗(4～5个疗程)后予以二期肿瘤切除手术。在取到肿瘤组织后由病理科明确肿瘤病理分型,并制定规范的化疗方案、实施精准放疗及造血干细胞移植。由于MDT模式的开展,本研究中44例NB患儿OS率为82%,高危组共33例,无事件生存为18例,考虑随访时间及样本数量等干扰因素,实际OS率可能有下降趋势。高效MDT是系统和规范诊治儿童NB的重要因素。

随着我们对NB生物学的理解不断扩大,近年来,诊断手段不断增多,治疗方案不断在发展,预后标志物也不断完善,我们对这种疾病的异质性和生物学复杂性的认识不断加深。但由于高危组患儿的预后仍然很差,并且我国NB患儿OS率远低于欧美国家文献报道[19]。针对高危组NB患儿,尽快将靶向治疗、免疫疗法、核医学治疗整合到现有的治疗方案中,有助于延长患儿的生存时间,提高生存质量,从而提高生存率。

参考文献：

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[12]肖慧,郭霞,万智,等.儿童神经母细胞性肿瘤的临床特征及预后分析的单中心研究[J].国际输血及血液学杂志,2017,40(5):378-386.

[13]孙青,华瑛,谢瑶,等.儿童神经母细胞瘤综合治疗疗效分析[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2015,20(5):251-255.

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