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血清肿瘤标志物与检测对肺癌诊断及病理分型的价值分析

2024-10-26 160 上传者：管理员

摘要：目的:探讨血清肿瘤标志物单独及联合检测对肺癌诊断及分型的临床价值。方法:将蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重医学科2023年1月至10月收治的119例住院的肺癌患者作为研究组，另选取同期住院的肺部良性病变患者54例作为对照组，检测各组血清肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma, SCC)、细胞角化蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)、胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-releasing peptide, ProGRP)含量并进行组间指标比较和诊断效能分析。结果:肺癌组血清肿瘤标志物含量均高于对照组(P<0.05);腺癌组CEA含量高于鳞癌及小细胞癌组(P<0.05),鳞癌组SCC和CYFRA21-1含量高于腺癌及小细胞癌组(P<0.05),小细胞癌组NSE和ProGRP含量高于腺癌及鳞癌组(P<0.05);CEA检测腺癌的AUC较高(0.987),SCC和CYFRA21-1检测鳞癌的AUC较高(0.994和0.957),NSE和ProGRP检测小细胞癌的AUC较高(0.923和0.944),五项联合检测腺癌、鳞癌及小细胞癌组的AUC(0.991、0.997、0.996)均高于各组指标单独检测(P<0.05)。结论:血清肿瘤标志物对于明确诊断肺癌及鉴别病理类型具有较高的指导价值，CEA对腺癌、SCC和CYFRA21-1对鳞癌、NSE和ProGRP对小细胞癌的诊断价值较高，联合上述各血清指标可提高不同病理类型肺癌的诊断效率。

关键词：
ROC曲线
肺恶性肿瘤
肺癌
肿瘤标志物
诊断效能
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肺恶性肿瘤是全球癌症相关死亡的最常见原因[1]。2020年全球最新癌症新增病例中，肺恶性肿瘤发病率位居第二，且死亡率位居恶性肿瘤之首[2]。临床病理学将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(约占85%)两大类，非小细胞肺癌又分为肺腺癌、肺鳞癌及肺大细胞癌三种类型。不同病理类型的肺癌临床表现大同小异，但早期肺癌症状不典型，易漏诊，多数患者就诊时已达中晚期。组织病理学检查虽然是诊断肺癌的“金标准”,但为有创检查。影像学CT检查通常用于高风险人群筛查的首选方式，但前期症状不典型者容易漏检。肿瘤标志物是一种存在于肿瘤组织和人体血液、胸水及腹水等体液中的小分子物质，其检测具有微创、操作简单、灵敏度高等优点[3-5],目前已广泛应用于临床。本研究将探讨血清肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen, SCC)、细胞角化蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)及胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-releasing peptide, ProGRP)单独及联合检测对不同病理类型肺癌的诊断价值。

1、对象与方法

1.1对象

选取蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重医学科2023年1月至10月收治的119例经病理检查或穿刺活检确诊的住院肺癌患者作为研究组，病理类型有肺腺癌(47例),肺鳞癌(39例),肺小细胞肺癌(33例)。并选取同期住院肺部良性病变患者54例作为对照组，病理类型有肺部感染(33例),结核性胸腔积液(8例),炎性胸腔积液(8例),慢性阻塞性肺炎(5例)。研究组男性86例，女性33例，年龄46～89岁，平均年龄(66.82±10.44)岁。对照组男性25例，女性29例，年龄28～90岁，平均年龄(69.65±12.6)岁。排除合并肝肾功能不全、精神障碍及其他恶性肿瘤患者。研究已通过蚌埠医学院第一附属医院医学伦理委员会审批。

1.2检测方法

抽取患者晨起空腹4 mL静脉血，3 500 r/min离心10 min,获血清。采用i-2000型全自动免疫发光分析仪(美国雅培公司生产)检测CEA、SCC、ProGRP水平；Rober e601电化学发光仪(罗氏)检测血清CYFRA21-1、NSE水平。以血清CEA >5 ng/mL、SCC >1.95 ng/mL、CYFRA21-1>3.3 ng/mL、NSE >17 ng/mL、ProGRP >65 ng/mL为阳性判断标准。

1.3统计学处理

采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。对所有连续变量采用(shapiro—wilk test, S-W)进行正态性检验，若数据符合正态分布，则用表示，组间比较采用成组设计资料的t检验，多组间比较采用单因素方差分析；若数据呈偏态分布，则采用[M(P25,P75)]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用非参数Kruskal-WallisH检验；ROC曲线分析单独及联合检测的诊断效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1研究组与对照组血清肿瘤标志物水平比较

与对照组相比，研究组血清肿瘤标志物CEA、SCC、CYFRA21-1、NSE、ProGRP水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1研究组与对照组血清肿瘤标志物水平比较[M(P25,P75)](ng/mL)

2.2不同病理类型患者的血清肿瘤标志物水平比较

与对照组相比，血清CEA、CYFRA21-1、NSE、ProGRP水平均升高，差异具有统计学意义(P<0.05),其中腺癌组CEA含量明显高于鳞癌、小细胞癌及良性对照组；鳞癌组中SCC和CYFRA21-1含量明显高于腺癌、鳞癌及良性对照组；小细胞癌组NSE和ProGRP含量明显高于其他三组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3五种血清肿瘤标志物检测肺癌的诊断效能分析

以血清CEA、SCC、CYFRA21-1、NSE、ProGRP含量为自变量，应用SPSS软件进行Logistic回归分析，分别得出对腺癌、鳞癌及小细胞癌的联合预测概率值，然后进行ROC曲线分析，结果显示，五项联合诊断对腺癌、鳞癌及小细胞癌的ROC曲线下面积均高于单独检测(P<0.05)。见表3、图1。

表2各组血清肿瘤标志物水平比较[M(P25,P75)](ng/mL)

表3五种血清肿瘤标志物检测肺癌的诊断效能分析

图1血清肿瘤标志物单独及联合检测肺癌的ROC曲线分析

3、讨论

肿瘤标志物产生于肿瘤细胞，以酶、蛋白质等不同形式分布于血液、胸腹腔积液等人体体液中，在正常人体中少量表达甚至不表达，但在恶性肿瘤患者体内呈现早期的高表达，可准确提示恶性肿瘤的存在[6-7]。2021版中华医学会肺癌临床诊疗指南指出，血清CEA、SCC、CYFRA21-1、NSE及ProGRP可作为肺肿瘤血清标志物[8]。近年来相关研究[7,9]也表明，肺癌血清肿瘤标志物检测已广泛用于临床并对不同病理类型和分期的肺癌诊断具有重要的参考价值。

CEA的本质是糖蛋白复合物，通常只在胚胎期产生，广泛分布于消化和呼吸系统，通常情况下人体内含量微乎其微，但在上皮组织来源的恶性肿瘤如肺癌[10]、乳腺癌[11]及胃癌、肠癌等中含量明显升高，因此CEA也属于一种广谱肿瘤标志物。CEA参与肿瘤细胞的黏附、血管生成和转移等过程[12]。本研究结果表明肺腺癌中血清CEA平均含量高达18.93 ng/mL,明显高于肺良性病变、肺鳞癌及肺小细胞癌(P<0.05),ROC曲线分析表明肺腺癌中CEA的曲线下面积为0.987,当CEA含量取7.4 ng/mL为临界值时，诊断肺腺癌有显著意义(P<0.05),灵敏度和特异度均较好，分别为0.959和0.920,具有较高的诊断价值。

SCC是丝氨酸蛋白酶抑制家族中的主要成员，是由单克隆技术提取出来的一种糖蛋白抗原，主要分布于子宫、喉、头颈、肺等鳞状上皮细胞中[13-16]。当鳞状细胞癌变后，会大量增殖释放入血清，因此血清SCC对鳞状细胞癌尤其是肺鳞癌的预测具有较高的临床价值。CYFRA21-1是一种酸性角蛋白，是细胞角蛋白19中的可溶性片段，其广泛分布于肺、子宫、胰胆管等正常上皮细胞中，一旦上皮细胞恶变，角蛋白在酶活性的作用下被降解，而可溶性的CYFRA21-1在血清中含量升高，常用于诊断非小细胞肺癌，尤其在鳞癌方面，具有较高的敏感性和特异性[17-18]。本研究中，肺鳞癌血清中SCC和CYFRA21-1平均含量均高于其他三组，差异有统计学意义(P<0.05),ROC曲线分析可知肺鳞癌中血清SCC的AUC为0.994,血清CYFRA21-1的AUC为0.957,当SCC含量取1.95 ng/mL和/或CYFRA21-1含量取6.015 ng/mL为临界值时，诊断肺鳞癌有显著意义(P<0.05),其灵敏度均超过了0.8,特异度均超过了0.9,诊断效能良好。

NSE是一种肝糖酵解酶，主要存在于神经元、神经内分泌组织和上皮细胞恶性肿瘤中，在肺小细胞癌中高表达，是辅助诊断肺小细胞癌的首选指标[19]。ProGRP是促胃泌素释放肽的前体，具有促进胃泌素释放的作用，广泛分布于肺、胃肠道及脑组织等部位，近年来研究发现ProGRP比NSE在小细胞肺癌的早期诊断中具有更高的灵敏度和特异性[9]。本研究结果显示，肺小细胞癌中血清NSE和ProGRP平均含量均高于其他三组，尤其是血清ProGRP的含量显著升高，差异有显著统计学意义(P<0.05),ROC曲线下面积均高于0.9,当NSE取临界值20.65 ng/mL、ProGRP取临界值81.35 ng/mL时，诊断肺小细胞癌具有显著意义(P<0.05),灵敏度分别为0.844和0.976,特异度分别高达0.907和0.983,具有较高的诊断价值。

联合血清CEA、SCC、CYFRA21-1、NSE及ProGRP对不同病理类型肺癌进行诊断时，ROC曲线下面积、诊断的灵敏度和特异度相较于单独检测时均有较大程度的提高，将五项指标的联合检测早期应用到临床患者或健康人群肺癌早期筛查中可以大大提高肺癌的检出率，对辅助判断肺癌的病理类型有一定的参考价值，与余立峰、张知及程明等[20-22]的研究结果一致。

综上所述，肺腺癌患者血清CEA含量高表达，肺鳞癌患者血清SCC和CYFRA21-1含量高表达，肺小细胞癌患者血清NSE和ProGRP含量高表达，且血清CEA、SCC、CYFRA21-1、NSE及ProGRP五项指标联合检测对于不同病理类型肺癌的诊断效能优于单独检测。

参考文献:

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[5]张德宝.LDCT联合血清相关肿瘤标志物水平检测对Ⅰ~Ⅱ期非小细胞肺癌患者诊断价值的影响[J].临床研究,2021,29(4):136-137.

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基金资助:安徽省教育厅重点项目(KJ2021A0799);