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血清GH和AGR2水平预测功能性垂体腺瘤患者术后复发临床价值

2024-08-28 108 上传者：管理员

摘要：目的分析血清生长激素（GH）、人前梯度蛋白2（AGR2）水平对功能性垂体腺瘤患者术后复发情况的预测价值。方法选取2021年3月-2023年3月江苏省人民医院诊治的功能性垂体腺瘤患者191例,将患者分为复发组（38例）与未复发组（153例）,比较两组血清GH、AGR2水平,复发组血清GH与AGR2水平相关性采用Pearson分析,影响功能性垂体腺瘤患者预后的因素分析采用logistic回归分析;血清GH、AGR2水平对功能性垂体腺瘤患者预后判断价值采用受试者工作特征（ROC）曲线。结果复发组血清GH、AGR2水平皆高于未复发组,差异有统计学意义（t=7.316、7.233,P均<0.05）。复发组血清GH与AGR2成正相关（r=0.449,P=0.005）。复发组与未复发组肿瘤分期差异有统计学意义（χ2=4.261,P<0.05）,复发组肿瘤分期Ⅲ～Ⅳ期占比多于未复发组,而Ⅰ～Ⅱ期占比少于未复发组。肿瘤分期、血清GH、AGR2是影响功能性垂体腺瘤患者预后的相关因素（OR=2.736、1.827、1.925,P<0.05）。采用血清GH预测功能性垂体腺瘤患者预后的敏感性为76.32%、曲线下面积（AUC）为0.845（95%CI=0.776～0.913）,采用血清AGR2预测功能性垂体腺瘤患者预后的敏感性为78.95%、AUC为0.843（95%CI=0.774～0.912）,血清GH联合血清AGR2预测功能性垂体腺瘤患者预后的敏感性和AUC较高,分别为92.11%、0.938（95%CI=0.903～0.973）,联合检测对功能性垂体腺瘤患者预后的预测价值高于两个指标单独检测(Z两者联合vs. GH=3.200,P=0.001;Z两者联合vs. AGR2=3.114,P=0.002)。结论功能性垂体腺瘤患者血清GH、AGR2水平升高不利于患者预后,两者联合可对功能性垂体腺瘤患者术后复发情况预测提供一些参考。

关键词：
人前梯度蛋白2
功能性垂体腺瘤
术后复发
生长激素
颅内肿瘤
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垂体腺瘤属于中枢神经系统中较为常见的颅内肿瘤，可分为功能性垂体腺瘤与非功能性垂体腺瘤，其中功能性垂体腺瘤是腺瘤细胞垂体激素分泌紊乱导致，约占垂体腺瘤的70%，内分泌与其发生发展过程关系密切，包括泌乳素腺瘤、生长激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤等[1]。功能性垂体腺瘤导致激素分泌紊乱，严重损害患者健康，可采用经蝶窦脑垂体等手术或药物、放疗等方式进行治疗，但由于部分肿瘤具有侵袭性且发展快速，采用常规手段治疗后仍易复发[2-4]，因此本研究旨在探寻对功能性垂体腺瘤患者术后复发情况具有预测价值的生物标志物。

生长激素（growth hormone,GH）是调节机体代谢、骨骼生长、蛋白质合成的内分泌激素，GH分泌异常可导致血管疾病、糖尿病等，研究发现内分泌与功能性垂体腺瘤的发展及预后相关，可通过GH的分泌情况来判断生长激素垂体腺瘤治疗情况[5-6]。人前梯度蛋白2(anterior gradient-2,AGR2）是一种分泌蛋白，主要表达于上皮细胞，由175个氨基酸序列构成，其表达水平可受到激素变化的影响，能够调节细胞增殖、生长、转化、迁移等过程，可在多种肿瘤中表达，调控乳腺癌、前列腺癌等激素依赖性癌症的发生发展[7-8]。因此本研究分析血清GH、AGR2表达与功能性垂体腺瘤的关系，为患者临床预后判断提供参考。

1、资料与方法

1.1研究对象选取2021年3月-2023年3月江苏省人民医院诊治的功能性垂体腺瘤患者191例，其中男99例，女92例，年龄38～66岁，平均年龄（48.72±7.81）岁。纳入标准：(1)符合功能性垂体腺瘤诊断标准[9];(2)进行全切术治疗；(3)术前未进行相关治疗；(4)未处于妊娠期或哺乳期；(5)研究者自愿参与此项研究并签署知情同意书。排除标准：(1)合并功能性垂体腺瘤外其他肿瘤疾病；(2)合并精神疾病、重要脏器功能障碍、血液系统疾病；(3)相关临床资料不完整。根据功能性垂体腺瘤患者术后1年MRI及激素水平检查结果，按照相关要求[10]，将功能性垂体腺瘤患者分为复发组（38例）与未复发组（153例）。本研究通过本院伦理委员会审批（批号：NO.2024-SR-185）。

1.2测定血清GH、AGR2水平

收集功能性垂体腺瘤患者术后5 d时空腹外周静脉血4 m L，离心半径10 cm,4 000 r/min离心8 min，然后把血清保存于-40℃冰箱待测。采用酶联免疫吸附法测定血清GH、AGR2水平，试剂盒购自上海科艾博生物，按照说明书操作。

1.3收集临床资料

收集功能性垂体腺瘤患者年龄、性别、身体质量指数（body mass index,BMI）、病理类型、病理学分级、肿瘤直径、淋巴结转移情况、肿瘤分期、浸润深度、血管间隙浸润情况，其中肿瘤分期判断根据相关标准[11]。

1.4统计学分析

使用SPSS 25软件分析数据。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用t检验。计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。Pearson分析复发组血清GH与AGR2水平相关性；影响功能性垂体腺瘤患者预后的因素分析采用logistic回归分析；血清GH、AGR2水平对功能性垂体腺瘤患者预后判断价值采用受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线。检验水准α=0.05。

2、结果

2.1复发组与未复发组血清GH、AGR2水平比较经测定，复发组血清GH、AGR2水平高于未复发组，差异均有统计学意义（P均<0.05），见表1。

表1复发组与未复发组血清GH、AGR2水平比较

2.2复发组血清

GH、AGR2表达水平相关性分析Pearson分析可知复发组血清GH与AGR2成正相关关系（r=0.449,P=0.005），见图1。

图1复发组血清GH与AGR2表达水平的相关性

2.3功能性垂体腺瘤不同预后患者临床信息比较

复发组与未复发组年龄、性别、BMI、病理类型、病理学分级、肿瘤直径、淋巴结转移情况、浸润深度、血管间隙浸润情况比较，差异均无统计学意义（P均>0.05），而复发组与未复发组肿瘤分期差异有统计学意义（χ2=4.261,P<0.05），复发组中肿瘤分期Ⅲ～Ⅳ期患者占比多于未复发组，复发组肿瘤分期Ⅰ～Ⅱ期患者占比少于未复发组，见表2。

2.4影响功能性垂体腺瘤患者预后的因素

以功能性垂体腺瘤患者预后情况（未复发=0，复发=1）为因变量，以肿瘤分期（Ⅰ～Ⅱ=0，Ⅲ～Ⅳ=1）、血清GH（连续变量）、AGR2（连续变量）为自变量，进行logistic回归分析，可知肿瘤分期、血清GH、AGR2为影响功能性垂体腺瘤患者预后的相关因素（OR=2.736、1.827、1.925,P均<0.05），见表3。

2.5 ROC曲线分析血清GH、AGR2对功能性垂体腺瘤患者预后的预测价值

采用ROC曲线分析血清GH、AGR2对功能性垂体腺瘤患者预后的预测价值，显示血清GH预测功能性垂体腺瘤患者预后的敏感性为76.32%、特异性为81.70%、AUC为0.845(95%CI:0.776～0.913）；血清AGR2预测功能性垂体腺瘤患者预后的敏感性为78.95%、特异性为83.66%、AUC为0.843(95%CI:0.774～0.912);GH联合AGR2预测功能性垂体腺瘤患者预后的敏感性和AUC较高，分别为92.11%、0.938(95%CI:0.903～0.973），联合检测对功能性垂体腺瘤患者预后的预测价值高于各指标单独检测（Z两者联合vs.GH=3.200、P=0.001,Z两者联合vs.AGR2=3.114、P=0.002），见图2（封底）。

3、讨论

垂体腺瘤中非功能性垂体腺瘤会导致患者出现视力障碍、头痛等症状，功能性垂体腺瘤中泌乳素瘤会导致患者不育、停经、性欲减退等，生长激素腺瘤会导致患者患肢端肥大症或巨人症，促肾上腺皮质激素腺瘤大部分为良性，少部分具有侵袭性，会导致患者出现库欣综合征且术后复发率高[12]。功能性垂体腺瘤可采用手术切除、放疗、化疗、垂体靶向治疗、激素抗分泌药物、免疫疗法、肽受体放射性核素治疗等方式控制肿瘤生长和激素分泌过多的情况[13]。侵袭性功能性垂体腺瘤具有高复发率和死亡率[14]，因此本研究探究血清GH、AGR2水平对功能性垂体腺瘤患者术后复发情况的预测价值，对患者生命健康具有重要意义。

表2复发组与未复发组临床资料比较

表3影响功能性垂体腺瘤患者预后的因素

本研究发现功能性垂体腺瘤术后复发患者血清GH比未复发患者高，这可能是由于GH由脑垂体生长激素细胞分泌，GH分泌异常导致垂体腺瘤，垂体腺瘤是导致机体GH分泌异常的主要原因[15]，因此血清GH水平升高促进了垂体腺瘤细胞的生长，不利于患者术后预后。研究发现生长激素垂体腺瘤与正常垂体、非功能性垂体腺瘤相比，甲基转移酶样3表达水平升高，而当下调甲基转移酶样3表达时，GNAS和GADD45γ的表达减少，抑制了GH分泌以及生长激素垂体腺瘤的发展[16]。研究发现采用生长抑素类似物对生长激素垂体腺瘤细胞系产生影响，细胞活力降低、生长周期受到影响、促进细胞凋亡、GH分泌减少，使生长激素垂体腺瘤活性降低[17]。ZHENG等[18]研究发现，垂体腺瘤患者体内GH水平升高，经过手术治疗GH水平降低，手术中肿瘤总切除率、患者恢复效果与GH水平显著相关，GH水平越低，肿瘤总切除率越高，患者恢复越好，肿瘤全部切除的患者GH水平恢复正常，具有残留肿瘤患者由于肿瘤能够分泌GH导致GH水平异常，与本研究结果一致。

AGR2对内质网中蛋白质氧化折叠起着重要作用，参与多种细胞活力有关的信号转导过程，与胚胎发育及肿瘤生长具有密切关联[19]。研究发现，AGR2表达促进了肿瘤细胞增殖、迁移等过程，TIAN等[20]研究发现肿瘤相关中性粒细胞分泌产生AGR2，增加胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白SLC7A11的活性从而促进结直肠癌细胞的迁移活动；SHEN等[21]研究发现，宫颈癌细胞中真核翻译起始因子5A与AGR2表达水平为正相关关系，当降低真核翻译起始因子5A表达时，宫颈癌细胞凋亡过程被促进，但增殖、迁移、侵袭过程被抑制；LI等[22]研究发现鼻咽癌组织与正常鼻咽组织相比，AGR2表达水平升高，并且鼻咽癌患者血清AGR2表达水平明显高于健康人，鼻咽癌患者肿瘤分期和复发情况与血清AGR2表达情况有关，Ⅲ～Ⅳ期患者AGR2表达高于Ⅰ～Ⅱ期，血清AGR2表达水平较高患者生存率较低；ZHANG等[23]研究发现，结直肠癌细胞内AGR2与KDEL受体结合从而激活信号通路，促进了上皮间充质转化，同时研究发现前列腺素E2能够上调AGR2的表达，促进了结直肠癌细胞的转移。本研究发现复发患者血清AGR2水平升高，这是由于AGR2水平上调可提高肿瘤细胞的活力，促进肿瘤细胞的增殖及迁移等过程，从而使患者术后复发风险增大，对预测功能性垂体腺瘤患者术后复发情况有参考价值。

综上所述，血清GH、AGR2表达水平在功能性垂体腺瘤患者术后复发者体内发生变化，血清GH、AGR2表达水平升高不利于患者预后，两者联合可能作为生物标志物用于功能性垂体腺瘤患者术后复发情况的预测。下图2：徐笑，魏栋，王协锋，等.血清GH和AGR2水平预测功能性垂体腺瘤患者术后复发的临床价值

图2血清GH、AGR2对功能性垂体腺瘤患者预后预测的ROC曲线

参考文献:

[3]刘红艳,谷伟军,母义明.侵袭性垂体瘤治疗方法的研究进展[J].解放军医学院学报,2023,44(4):424-428.

[5]邢淑清,尹雨婷,董玲玲,等.血清GH､IGF-1与2型糖尿病患者合并视网膜病变的相关性[J].热带医学杂志,2022,22(10):1410-1413,1430.

[6]李毅芳,李凌,蔡燕芝,等.奥曲肽序贯溴隐亭对GH型垂体瘤伴海绵窦侵袭的疗效[J].热带医学杂志,2018,18(7):963-967.

[9]郑川玉,丁学华.功能性垂体腺瘤的临床诊断与治疗现状[J].中华神经外科疾病研究杂志,2004,3(6):565-566.

[10]任祖渊.垂体腺瘤诊断和治疗现状[J].中国神经肿瘤杂志,2006,4(1):1-4.

基金资助:国家自然科学基金(82172667);

文章来源:徐笑,魏栋,王协锋,等.血清GH和AGR2水平预测功能性垂体腺瘤患者术后复发的临床价值[J].热带医学杂志,2024,24(08):1145-1149+1218.