川崎病，又称皮肤黏膜淋巴结综合征，因1967年由日本的川崎富作医生首先报道，故又冠名为“川崎病”[1,2]。此病各国皆有病例报道，但以亚洲地区发病率最高。川崎病是一种自身免疫性血管炎综合征，其主要病理改变为全身性中、小动脉炎性病变，好发于冠状动脉，可引起冠状动脉损伤，导致严重的心血管并发症，包括冠状动脉扩张、冠状动脉狭窄甚至是冠状动脉瘤，是儿获得性心脏病的主要原因[3]。因此充分认识川崎病血管损伤的机制及相关治疗十分必要。

1、中西医对川崎病血管损伤发病机制的不同认识

1.1中医对川崎病血管损伤发病机制的研究

在中医学上没有与川崎病对应的中医疾病，但根据其临床表现以及传变过程，多数学者认为本病应归属“温病”的范畴，也有部分学者认为其与中医所述的“斑疹”“疫疠”有关[4,5]。对于川崎病的病因病机，多数医家认同温毒之邪蕴于肺卫的观点。汪受传等[6]认为外感温热邪毒，从口鼻而入，邪毒化火，由气及营，充斥内外，热灼血分，血液凝滞，运行不畅，而致血瘀诸证。朱胜国等[7]认为本病主要是由从鼻感受温热邪毒，侵袭肺卫，热入气营，邪毒扰血而传变，主要以侵犯营血为主。王耀献等[8]认为小儿为纯阳之体，再感受温热邪毒，两邪相加，且小儿脏腑娇嫩，易于传变，故温热毒邪易直入营血，出现气营两燔之证。温热毒邪耗气伤阴，且小儿生理特点为阳常有余阴常不足，容易出现津液亏少、气阴两虚的症状。气虚无力推动血脉运行，血行不畅，则血停滞于经络而致瘀。“宗气司呼吸贯心脉”“心主血脉”“脉乃心舍”，故气阴两伤之候以心之气阴亏损、心脉瘀滞之证最为显著。也有医家有不同的看法。胡惠智[9]认为形成本病的症结是瘀热，热壅经络则迫血妄行，使血溢于肌腠，热毒化火内燔，则炼液成痰，结于颈项，久热酿瘀则心脉梗阻。刘弼臣等[4]认为温邪侵犯肺卫的特点与川崎病急性期的发热、皮疹、黏膜病变等临床表现相符合。而川崎病卫分阶段出现的手足硬肿，瘀血阻络证等临床表现与普通温病不同，他们认为川崎病所感之邪并非只有温热之邪，可能挟有疫戾毒邪。

1.2西医对川崎病血管损伤发病机制的研究

1.2.1血管内皮细胞的损伤

成纤维细胞生长因子23(FGF23)是一种由骨和成骨细胞合成和分泌的一种蛋白质，参与磷代谢的过程，用来维持磷酸盐和骨矿化的稳态。有研究表明，FGF23也在心脏中表达，并且在心脏重塑和心力衰竭的各种临床环境中显著增强。心肌细胞分泌的FGF23可刺激肌细胞中的促纤维化因子，以旁分泌的方式诱导成纤维细胞中的纤维化相关通路，从而诱导心肌纤维化。增强的FGF23可以在各种临床环境中促进心脏的损伤[10]。有研究发现FGF23的rs3832879位点多态性与川崎病的发生无相关性，但与川崎病血管损伤的发生有关，其机制可能通过激活相应免疫系统发挥作用[11]。

多形核白细胞(PMN)表面的中性粒细胞表面黏附分子(CD11b)的表达增加也可能与川崎病患者的血管损伤有关。PMN在川崎病急性期可能通过分泌氧自由基、基质金属蛋白酶和弹性蛋白酶来破坏内皮细胞。PMN表面的CD11b的表达增加参与调节中性粒细胞跨内皮迁移。Kobayashi[12]等研究发现，川崎病患者急性期PMN表面的CD11b的表达明显增加，治疗后迅速下降。在普遍情况下，CD11b促进PMN与内皮细胞紧密附着，帮助PMN通过跨内皮组织迁移到炎症组织中;同时，PMN产生大量的活性氧并释放含有髓过氧化物酶的有毒颗粒，进一步诱导内皮细胞表面黏附分子的表达，可能造成川崎病患者心血管系统的损伤。

川崎病血管损伤可能与一些细胞因子的过度表达有关，尤其是白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等促炎细胞因子。这些细胞因子刺激血管内皮细胞的黏附分子使其表达增加，中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞等黏附于血管内皮，而造成内皮细胞的损伤。IL-1β、IL-6均为典型的促炎细胞因子，IL-1前体被caspase-1复合物酶切割后，产生具有生物活性的IL-1β，而IL-6主要由活化的T细胞，单核细胞，巨噬细胞等分泌。LeeY等[13]研究发现caspase-1缺陷与IL-1β受体缺失的川崎病模型小鼠均未发生冠状动脉病变。同时IL-1β受体拮抗剂有效阻断了川崎病小鼠的血管炎和冠状动脉损伤，所以IL-1β可能参与川崎病血管损伤的发病机制。TanZ等[14]人研究发现IL-6具有多种免疫调节功能。大量的IL-6可抑制Th1细胞的分化，并促进Th2细胞的活化，使Th2细胞因子的产生增多，导致B细胞多克隆激活，患者产生相应抗体。因此，IL-6是川崎病自身免疫性血管炎发病机制中的关键细胞因子。TNF-α是一种由巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子，它是一种促炎细胞因子，在正常细胞和恶性细胞的细胞存活和凋亡中起关键作用[15,16]。TNF作用于血管内皮细胞致使血管功能紊乱，出现血管损伤和血栓形成。TNF-α可以提高黏附分子和细胞因子的表达，促进血管内皮细胞激活，造成川崎病血管损伤。

1.2.2细胞内信号转导通路异常

核因子kB(NF-kB)在细胞质中以非活性形式存在，其原型形式是由p50和p65的异二聚体组成，常与其抑制因子IkB结合为三聚复合物。药物、细胞因子、细菌产物和病毒诱导IkB磷酸化导致IkB降解，转移到细胞核，激活转录并且转录促炎性细胞因子。川崎病患儿免疫功能紊乱的重要因素之一就是异常活化的NF-kB。NF-kB通过调节炎症因子的表达，可在KD诱导的血管炎中发挥重要作用，可能参与川崎病血管损伤过程。YinW等[17]将川崎病患儿分为冠状动脉病变组和非冠状动脉病变组，通过检测不同组别NF-kBp65和IkBα蛋白在血液单核细胞中的表达，确定NF-kB在发病机制中的作用。与对照组相比，川崎病组NF-kBp65水平显著上调，表明NF-kB参与了急性期KD血管炎的发病机制，而冠状动脉损伤组中NF-kB的值是非冠状动脉病变组的1.7倍，推测NF-kB的异常激活可能加重川崎病的血管损伤并参与冠状动脉病变的形成。

Toll样受体(TLR)是一种免疫受体，能够在包括单核细胞，B淋巴细胞和粒细胞，以及上皮细胞和内皮细胞在内的几种类型的免疫细胞中表达。在川崎病急性期，外周血中CD+14单核细胞的数量增加，CD+14单核细胞的激活启动TLR的激活，触发NF-kB的激活，使TNF-α，IL-1β和IL-6产生，导致高热以及全身免疫反应。有研究发现川崎病合并冠状动脉损伤的患者TLRs及与其相关分子MD-2、MyD88表达明显升高，证实TLR信号途径在川崎病血管损伤中起了一定作用[18,19]。

1.2.3血管壁结构蛋白酶降解

在川崎病的急性期，冠状动脉壁受到破坏。炎症细胞从内膜开始渗入，内皮细胞降解，弹性椎板破裂，然后渗透进入媒介和外膜，导致弥漫性血管炎和动脉瘤形成。基质金属蛋白酶9(MMP-9)是一种具有弹性蛋白溶解性和胶原溶解活性的蛋白，其活性增加能够导致弹性椎板的破坏，因此早期MMP-9水平升高可能会致使动脉壁内膜的初始破坏，继而引起冠状动脉血管损伤。有研究显示[20]干酪乳杆菌细胞壁提取物(LCWE)制备的川崎病小鼠模型，超声心动图结果显示，冠状动脉血管内膜毛糙，血管壁与血管周围高回声，部分呈冠状动脉瘤样扩张改变，冠状动脉主干周围管壁肿胀并以淋巴细胞为主的大量炎性细胞浸润，弹力层明显破坏，其心脏及冠状动脉MMP-9含量以及MMP-9/TIMP-1水平明显高于对照组。表明MMP的循环水平和MMP与TIMP之间的平衡可能与川崎病急性期血管损伤的严重程度有关。

2、中西医对川崎病血管损伤治疗的不同认识

2.1中药

中医并没有专门针对川崎病血管损伤的治疗方法，众医家通常是根据病因病机，采用中医卫气营血辨证理论治疗川崎病的同时，将一些具有“活血化瘀”功效的药物应用到治疗川崎病的方药当中，控制血小板的异常增多，降低血小板的聚集及血液的黏稠度，防止川崎病血管损伤的发生，以达到未病先防的目的。胡惠智[9]从“心”论治本病，将其分为气营两燔型和气阴两伤型，提出祛瘀法使用宜早、使用时间宜长，常规选用当归、赤芍、川芎、红花等祛瘀药，必要时可选用桃仁、水蛭等活血破瘀药物加强祛瘀功效，以防止出现血管损伤。张彩玲[21]将本病分为三期，包括急性期、亚急性期和恢复期，提出急性期宜清热解毒、气营两清，应用清瘟败毒饮加减;亚急性期宜养阴清热、益气活血，应用太子参、沙参、丹皮、丹参、生地黄、赤芍、川芎、黄连;恢复期宜益气养阴、健脾和胃、活血化瘀，应用黄芪、太子参、焦白术、怀山药、茯苓、麦芽、丹参、赤芍、当归、桃仁、红花、川芎、三棱、莪术。唐莉珍[22]等治疗本病初期在清热凉营的基础上加用赤芍、丹参、丹皮等活血化瘀之品，凉血止血而不留瘀;恢复期以益气养阴，凉血化瘀为主，加用桃仁、红花、川芎、丹皮等。以活血化瘀法贯穿始终，增加冠脉血流量，降低血小板聚集，改善微循环。

2.2西药

2.2.1静脉注射丙种球蛋白

针对川崎病血管损伤，西医首选静脉注射丙种球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG)进行治疗[23]。自1983年第一次由Furusho等人开具处方以来，IVIG一直被用作川崎病血管损伤的治疗药物。IVIG具有广泛的抗炎作用，其作用机制包括调节细胞因子的产生，中和毒素或其他病原体，增强调节T细胞活性，抑制抗体的合成，以及提供抗独特型抗体[24]。大剂量静脉注射IVIG是急性期治疗的主要手段，能够将患动脉瘤的风险从大约25%降低到4%[25]。目前对于川崎病血管损伤最有效的治疗方法为单剂2g/kg,10～12h持续静脉输注IVIG[26]。

2.2.2阿司匹林

在应用大剂量IVIG治疗的同时常会应用阿司匹林以减少炎症和血管损伤，防止冠状动脉异常患者出现血栓。美国心脏协会(AHA)在2017年发布的指南中建议KD急性期的标准治疗方案包括在发病后10d内给予IVIG单次静脉注射2g·kg和阿司匹林中度(30～50mg/kg·d)至高剂量(80～100mg/kg·d)，直至患者无发热[23]。然而有研究表明，川崎病的初始治疗阶段应用低剂量阿司匹林(3～5mg/kg·d)可能与使用高剂量阿司匹林(≥30mg/kg·d)一样有效[27]。阿司匹林剂量仅取决于IVIG应用的时间和剂量[28,29]。

2.2.3糖皮质激素

皮质类固醇已被广泛应用于各种病因的引起的多种类型的血管炎。虽然其可以使炎症介质减少，阻止白细胞聚集和降低对第一和第二IVIG周期无反应的儿童的毛细血管通透性，但它们作为KD的二线治疗药物仍然存在争议[30]。AHA指南明确写明单剂量脉冲式甲基强的松龙不可与IVIG联合使用作为一级治疗方案;如果在治疗前可以识别高危(急性KD)患者，则可以考虑皮质类固醇、IVIG和阿司匹林联合治疗[23]。Miura等的研究认为联合治疗策略对改善初始IVIG治疗无反应高风险患者是合理的，因为静脉注射甲基强的松龙比第二剂IVIG能更快地抑制细胞因子水平[31]。然而，由于其不良反应(窦性心动过缓和高血糖的发生率较高)以及在降低冠状动脉瘤风险方面的有效性，使用皮质类固醇治疗KD的适应证仍存在争议。

2.2.4其他

有10%～20%患有KD的儿童对IVIG治疗无效[32]。其发病机制尚不明确，一些研究表明T细胞活化与IVIG抗性KD有关[33,34,35,36]。Matsuguma等[37]认为免疫系统中单核细胞抑制和T细胞活化的控制不足与IVIG抗性相关，特别是与CD8相关的免疫系统。IVIG抗性KD患者的最佳治疗方法尚无定论。Hamada等[38]通过对日本22家医院进行随机试验，认为IVIG和环孢素联合治疗对预计抗IVIG的川崎病患儿的冠状动脉损伤是有效的。Dusser等[39]认为IL-1受体阻滞剂与IVIG作用相似，可降低冠状动脉瘤的风险。Dai等[40]通过细胞增殖，迁移，粘附和小管形成实验测定评估AUDA环氧化物水解酶(SEH)抑制剂对人冠状动脉内皮细胞血管修复的影响，并通过检测基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)的表达来确定AUDA在干酪乳杆菌细胞壁提取物诱导的KD小鼠模型中的抗炎作用。结果表明，AUDA以剂量依赖的方式增加人冠状动脉内皮细胞的增殖、迁移、黏附和小管形成能力。在KD小鼠模型中，AUDA降低了MMP-9,IL-1β和TNF-α的蛋白质表达，表明AUDA可以减轻KD模型小鼠冠状动脉的炎症反应。还有其他一些治疗方法如通过血浆置换去除过量的细胞因子[41]、应用褪黑素增强药物活性减少不良反应等方法尚需临床验证[42]。

3、小结

综上所述，中医、西医对于川崎病血管损伤的发病机制均有不同的认识，在治疗上都取得了不错的疗效。近年来一些学者扬长避短，采用中西医结合的方法治疗本病，在应用西药的基础上同时联合中药，标本兼治，效果显著，但因其临床例数较少，缺乏系统的研究还需进一步探讨。未来可以在此方面进行深入研究，制定特异性治疗方案，为临床治疗川崎病血管损伤提供新思路。

参考文献：

[4]刘弼臣,宋诈民,安效先,等.川崎病的中医证治[J].北京中医,1990,45(4):10-11.

[5]周柳娟.中西医结合治疗川崎病5例[J].中西医结合杂志,1990,10(5):305-306.

[6]汪受传.中医儿科学[M].北京:中国中医药出版社,2004:353-357.

[7]朱盛国,皋敏华,吴杰.皮肤黏膜淋巴结综合征证治规律浅析-附33例病例分析[J].上海中医药杂志,2003,37(7):25-27.

[8]王耀献,石军.川崎病的中医临床探讨-附10例临床资料总结[J].北京中医学院学报,1993,16(3):54.

[9]胡慧智.从“心”论治皮肤黏膜淋巴结综合征[J].上海中医药杂志,1997,20(1):26-27.

[18]田秀丽,李成荣,李狄,等.静脉注射丙种球蛋白治疗对急性期川崎病IgGFc受体和TLR4表达的影响[J].中华微生物学和免疫学杂志,2013,33(3):201-205.

[20]张艳兰,杜忠东,杨海明.川崎病小鼠肿瘤坏死因子､核因子KB､基质金属蛋白酶9通路研究[J].中国循证医学杂志,2014,9(1):59-63.

[21]张彩玲.川崎病中医治疗体会[J].山东中医杂志,1995,14(9):400-401.

[22]唐莉珍,景斌荣.清热活血为主治疗川崎病22例[J].中国中西医结合杂志,1993,l3(6):366-367.

秦璨,魏兵,齐双辉.川崎病血管损伤的中西医研究进展[J].实用中医内科杂志,2020,34(06):43-47.