宫腔粘连（intrauterine adhesions,IUA）又称Asherman综合征，是由于反复宫腔操作或感染造成子宫内膜基底层损伤，功能层缺失，内壁粘连，导致宫腔失去正常形态的疾病[1]。其主要临床表现是月经量减少、闭经、痛经等，进而导致复发性流产、不孕、辅助生殖反复移植失败，严重影响了育龄期女性的生活。宫腔镜下宫腔粘连分离术（tran‐scervical resection of adhesions,TCRA）是目前IUA治疗的首选方式，但术后复粘率可高达62.5%[2]。因此，如何有效地减少术后复发及促进子宫内膜再生成为治疗重点和研究热点。西医目前临床较常采用雌激素、孕激素序贯治疗，宫内节育器，球囊支架，生物胶制剂等方法预防再粘连[2]。TCRA术后患者多有子宫内膜薄、月经过少、不孕等表现，我们认为，其中医病机多以气虚血瘀为主[3]，根据临床经验拟定益气活血方。本研究观察了益气活血方联合手术及雌激素、孕激素序贯治疗对宫腔粘连气虚血瘀证患者的影响，以评估该方的有效性及安全性。本研究经中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准（伦理批号：2022-128-KY-01）。

1、临床资料

1.1 诊断及辨证标准

西医诊断标准参照《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》[2]及《妇产科学》[4]中IUA的诊断标准。

中医辨证标准参照《中医妇科学》[5]结合临床实践拟定，辨证为气虚血瘀证，症见：月经量少，经色暗、多夹有血块，点滴即净，甚或月经停闭不行、不孕，神疲乏力，头晕目眩，少气懒言，小腹疼痛，面色淡白或晦暗，舌淡或紫黯，有瘀斑、瘀点，脉沉弦或弦涩。

1.2 纳入标准

1）符合上述诊断及辨证标准；2）年龄20～45岁的已婚女性；3）既往有人工流产、清宫等宫腔操作史，或宫腔感染史等；4）自愿行TCRA术；5）参与本研究前3个月内未服用雌激素、孕激素或具备益气活血功效治疗妇科病症的中药；6）自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.3 排除标准

1）合并有卵巢功能下降或排卵障碍者；2）合并有心、肝、肾严重功能不全者；3）处于妊娠期、哺乳期者；4）合并甲状腺疾病、糖尿病、库欣综合征等其他内分泌疾病者；5）处于妇科炎症急性期或患有生殖系统结核者。

1.4 脱落标准

1）未按时服药及检查者；2）发生严重过敏反应或不良反应者；3）服药期间使用了其他药物者；4）因各种原因中途退出研究、失访者；5）服药期间未严格避孕而妊娠者。

1.5 一般资料

选取2021年6月1日至2022年12月31日在中国中医科学院广安门医院妇科治疗的宫腔粘连气虚血瘀证患者64例，采用随机数字表法分为两组，每组32例。按就诊顺序对患者进行编号，由不参与试验的统计人员按照随机数字表法进行分组。将编号对应的随机数字、序号和随机分组结果装入密封且不透光的信封，对随机分组结果进行隐藏。患者拆开信封后根据里面的随机分组结果给予相应的治疗方法。

样本量计算：根据既往研究[6,7]，雌激素、孕激素序贯治疗有效率为60%～70%，取中间值65%，结合临床经验，预估本研究治疗组临床总有效率为95%，对照组为65%，采用PASS 15软件进行计算，设α=0.05（双侧），把握度1-β=0.8，按照治疗组与对照组1∶1比例，加脱落率20%计算，每组样本量为32例，两组患者共计64例。表1示，两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2、方法

2.1 治疗方法

两组患者均于月经干净后3～7天内行宫腔镜检查+TCRA术，手术由同一名具有副高级职称的经验丰富的妇科医师完成。

对照组患者术后给予雌激素、孕激素序贯治疗：从术后第1天开始服用芬吗通（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装，Abbott Biologicals B.V.生产，国药准字：H20150345），每日口服1片，前14天服雌二醇片（内含雌二醇2 mg），后14天服雌二醇地屈孕酮片（内含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg）。停药后等待月经来潮，行经者于月经第5天开始下一周期治疗，未行经者于停药7天后继续服用下一周期药物，连服3个月经周期。

治疗组患者术后在对照组基础上联合益气活血方口服治疗。药物组成：炙黄芪12 g，泽兰12 g，麸炒白术15 g，茯苓12 g，川牛膝12 g，续断15 g，菟丝子15 g，葛根12 g，炒白芍12 g，合欢花12 g，炙甘草6 g。药物均由中国中医科学院广安门医院药剂科煎煮。从术后第1天开始，每日1剂，早晚饭后各温服200 ml，经期不停药，连服3个月。嘱患者在服药期间严格避孕。

合并用药规定：嘱患者不得服用其他激素类药物、中药制剂（中成药、中药饮片、中药配方颗粒等）及其他可能影响试验药物评价的药物，如因其他疾病需要合并用药时，应详细记录。

表1 两组宫腔粘连气虚血瘀证患者一般资料比较  

2.2 观察指标及方法

2.2.1 临床疗效

治疗后评价两组患者临床疗效，疗效判定标准参照《中医病证诊断疗效标准》[8]拟定，依据宫腔形态恢复及月经量判定。显效：月经量恢复正常，疗程结束后复查宫腔镜结果显示宫腔形态正常，双侧宫角或输卵管开口清晰可见。有效：月经量较术前有所增多，但尚未恢复至正常，仍较既往少，疗程结束后复查宫腔镜结果显示宫腔形态基本正常，双侧宫角或输卵管开口可见，仍可见部分粘连。无效：月经量无改善，疗程结束后复查宫腔镜结果显示宫腔形态较术前无变化或加重。临床总有效率=[（显效+有效）例数/总例数]×100%。

2.2.2 中医证候积分

参照《中医病证诊断疗效标准》[8]拟定，主要包括月经情况（月经量、色、质、期），小腹疼痛、神疲乏力、少气懒言、头晕目眩、面色淡白或晦暗等症状，每个症状或体征依据不同程度予以赋分，累积相加即为中医证候总积分，于治疗前后分别记录1次。具体计分如下：1）月经周期为（28±7）天或原周期±7天，计0分；月经周期为（28±8）天或原周期±8天，计2分；月经周期为（28±10）天或原周期±10天，计4分；月经无周期，计6分；2）经期为3～7天，计0分；经期为2天，计2分；经期为1天，计4分；月经点滴即尽或无月经，经期<1天，计6分；3）经量以整个经期所使用普通型卫生巾数量估算（浸满80%及以上计1片），卫生巾10～15块，计0分；7～9块，计2分；4～6块，计4分；0～3块，计6分；4）经色暗红，质不稀不稠，无血块，计0分；经色暗淡，质稀，无血块，计2分；经色暗淡，质稀，有血块，计4分；经色紫暗，质稠，有血块，计6分；5）经期无小腹疼痛，计0分；小腹轻微疼痛，计2分；小腹明显疼痛，计4分；小腹疼痛难忍，影响日常生活及工作，计6分；6）无神疲乏力，计0分；时常疲乏，不影响劳作，计2分；时常疲乏，影响劳作，计4分；经常疲乏，懒于劳作，计6分；7）少气懒言：无症状，计0分；偶尔有，计2分；时常有，计4分；经常有，计6分；8）头晕目眩：无症状，计0分；偶尔有，计2分；时常有，计4分；经常有，计6分；9）面色正常，计0分；面色少华，计2分；面色无华，计4分；面色晦暗，计6分。

2.2.3 子宫内膜厚度

两组患者在治疗前和治疗第3个月经周期（排卵后5～7天）分别行经阴道超声检查，测量患者子宫内膜厚度，闭经者无月经时间要求。同一患者两次阴道超声检查检测的月经周期时间点一致，且均由同一家医院超声科完成。

2.2.4宫腔粘连评分

分别在治疗前和治疗第1个月经周期月经干净后3～7天内（未按时行经者于服药第2个月经周期的第10天左右）对两组患者行宫腔镜检查，根据《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》[2]对宫腔粘连程度进行评分。粘连范围：<1/3，计1分；1/3～2/3，计2分；>2/3，计4分；粘连性质：膜性，计1分；纤维性，计2分；肌性，计4分；输卵管开口状态：单侧开口不可见，计1分；双侧开口不可见，计2分；桶状宫腔、双侧宫角不可见，计4分；子宫内膜厚度：≥7 mm，计1分；4～6 mm，计2分；≤3 mm，计4分；月经状态：经量≤1/2平时量，计1分；点滴状，计2分；闭经，计4分；既往妊娠史：自然流产1次，计1分；复发性流产，计2分；不孕，计4分；既往清宫史：人工流产，计1分；孕早期清宫，计2分；孕晚期清宫，计4分。总评分为28分，评分越高，说明病情越严重。对粘连程度进行分级，分为轻、中、重3级，轻度为0～8分，中度为9～18分，重度为19～28分。治疗前后各评价1次，治疗期间全程禁止性生活。

2.2.5 月经量积分

治疗前后分别对两组患者的月经量进行评估。本研究采用月经失血图（pictorial blood loss assessment chart,PBAC）评分表[9]为标准，血染面积≤整个卫生巾面积1/3、遗失血块面积<1元硬币，计1分；血染面积占整个卫生巾面积的1/3—3/5、遗失血块面积≥1元硬币，计5分；血染面积基本占整个卫生巾，计20分。估算每张卫生巾的评分，将经期所有使用的卫生巾评分相加，得到总分。分数越低，说明月经量越少，病情越严重。总分25分代表月经量约20 ml，以此为评价标准评估月经量。小于20 ml即总分小于25分提示月经量偏少，大于80 ml即总分大于100分提示月经量偏多，正常月经量约为30～50 ml。

2.2.6 随访妊娠率及复粘率

治疗结束3个月后进行随访，以患者超声检查提示宫内早孕作为诊断妊娠的标准，以患者再次行宫腔镜检查提示宫腔粘连作为诊断复粘的标准，统计妊娠率及复粘率。2.2.7安全性指标治疗前后分别对两组患者行肝功能、肾功能、血常规、尿常规、心电图检查，并记录研究期间是否有严重不良事件出现，如头痛、胃肠道反应、过敏等。

2.3 统计学方法

应用SPSS 27.0软件对数据进行统计学分析。计量资料均满足正态分布，以均数±标准差（±s）表示，方差齐者组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验；方差不齐者，组间比较采用Mann-Whitney检验，组内前后比较采用Wilcoxon检验；计数资料以例数和率（%）表示，采用卡方检验，T<5但T≥1采用连续性校正的卡方检验，T<1或n<40，则用Fisher精确检验；等级资料采用Wilcoxon检验。P≤0.05为差异有统计学意义。本研究受试者均采用意向性治疗分析（ITT），当某一观察时间点的疗效变量缺失时，采用最后一次观察数据进行填补。

3、结果

本研究共脱落4例，治疗组2例（1例在治疗第1个月因感冒发热服用布洛芬，2天后自行停服中药，作为无效病例纳入；另1例在术后6个月随访时失访，按照有效病例计算），对照组2例（1例在治疗第3个月受孕停服芬吗通，改服达芙通；另1例在服药3个月后失访，均作为无效病例纳入）。

3.1 两组患者临床疗效比较

表2示，两组临床疗效比较差异具有统计学意义（P<0.05）。

3.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较

表3示，治疗前两组患者中医证候积分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组中医证候积分均较本组治疗前明显下降（P<0.01），且治疗后治疗组中医证候积分较对照组明显降低（P<0.05）。治疗组中医证候积分治疗前后差值亦高于对照组（P<0.01）。

3.3 两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较

表4示，治疗前两组患者子宫内膜厚度差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组患者子宫内膜厚度均较本组治疗前明显增加（P<0.05或P<0.01），但两组治疗后组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗组子宫内膜厚度治疗前后差值高于对照组（P<0.05）。

3.4 两组患者治疗前后宫腔粘连评分比较

表5示，治疗前两组患者宫腔粘连评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组患者宫腔粘连评分较本组治疗前降低（P<0.01），且治疗后治疗组宫腔粘连评分低于对照组（P<0.01）。治疗组宫腔粘连评分治疗前后差值高于对照组（P<0.01）。 

表2 两组宫腔粘连气虚血瘀证患者临床疗效比较    

表3 两组宫腔粘连气虚血瘀证患者治疗前后中医证候积分比较    

表4 两组宫腔粘连气虚血瘀证患者治疗前后子宫内膜厚度比较  

3.5 两组患者治疗前后月经量积分比较

表6示，治疗前两组患者月经量积分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组患者月经量积分均较本组治疗前明显增加（P<0.01），但治疗后两组患者比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者月经量积分治疗前后差值比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3.6 两组患者妊娠率比较

表7示，术后6个月随访，治疗组总妊娠率（37.50%）高于对照组（12.50%），两组比较差异具有统计学意义（P<0.05）。

3.7 两组患者复粘率比较

术后6个月随访，治疗组复粘1例，复粘率为3.13%(1/32）；对照组复粘3例，复粘率为9.38%(3/32），两组复粘率比较差异无统计学意义（χ2=0.276,P=0.606）。

3.8 两组患者安全性观察结果

治疗前后两组患者的肝功能、肾功能、血常规、尿常规、心电图等安全性检查均正常，也未出现过敏反应和严重不良事件。

4、讨论

宫腔粘连严重威胁了育龄期女性的生殖健康，成功分离粘连、促进子宫内膜再生以及防止复粘是IUA的诊治的重要环节，也是提高患者远期妊娠率的关键。宫腔镜下宫腔粘连分离术是宫腔粘连诊断的“金标准”和首选治疗方式[2]，但术后受损的子宫内膜需要较长时间的修复。IUA患者由于反复清宫等宫腔操作，会对正常子宫内膜造成损伤，此时内膜腺体破坏、血管受损，局部处于缺血缺氧状态，修复困难，再加上机体雌激素水平较低，内膜腺体发育迟缓，最终导致内膜厚度偏低[10]。过薄的子宫内膜容易引起月经紊乱或者不孕症的发生，增加子宫内膜厚度也是IUA患者术后恢复的重点。IUA患者因为粘连组织导致宫腔失去正常结构，内膜无处生长，过薄的子宫内膜周期性脱落，经量自然减少，且宫腔容积减小，重者可能宫腔完全闭锁，经血不下，导致闭经。

西医多在术后采用雌激素、孕激素序贯疗法，但易产生多种副作用。既往研究[11]证实，中医药在恢复IUA患者术后子宫内膜以及降低复粘率方面具备一定优势。益气活血方中炙黄芪合炒白术、茯苓补气健脾以增气血生化之源，气行则血行，补气以行血；泽兰活血调经，活血以祛瘀滞，调经以助孕；续断、菟丝子、川牛膝补益肝肾，炒白芍养血调经止痛，葛根通经活络，合欢花疏肝解郁、增强活血之效，炙甘草补宜脾气、缓急止痛、协调诸药。全方扶正兼以祛邪，益气与活血兼顾，佐之疏肝益肾通络。现代药理学研究表明，黄芪能够改善机体血液流变，促进血液微循环，降低盆腔炎症反应，生肌敛疮，促进宫腔修复[12]，又与白术、茯苓、甘草相配伍，补气健脾以增气血生化之源，气行则血行，补气以行血，气血充盛，则全身得养，症状得除。泽兰[13]、续断[14]、白术[15]具有调节子宫平滑肌收缩运动的作用，能促进宫腔形态的恢复，有助于改善妊娠结局。菟丝子[16]、葛根[17]则具备类雌激素样作用，能够改变体内低雌激素状态，促进内膜腺体增殖和微循环的恢复，改善患者月经情况。  

表5 两组宫腔粘连气虚血瘀证患者治疗前后宫腔粘连评分比较    

表6 两组宫腔粘连气虚血瘀证患者治疗前后月经量积分比较  

表7 两组宫腔粘连气虚血瘀证患者不同粘连程度妊娠率及总妊娠率比较  

本研究中治疗组临床总有效率为90.63%，对照组为75.00%，治疗组明显高于对照组。此外，两组患者的子宫内膜厚度、宫腔粘连评分及月经量均得到改善，且前两项指标治疗组疗效优于对照组，提示益气活血方治疗能促进宫腔粘连气虚血瘀证患者子宫内膜恢复，降低宫腔粘连评分，恢复子宫正常解剖结构。中医证候积分方面，治疗组疗效也优于对照组，提示益气活血方能明显改善宫腔粘连气虚血瘀证患者的临床症状。术后6个月随访，治疗组的妊娠率高于对照组，但在复粘率方面两组比较差异无统计学意义，提示益气活血方治疗能提高宫腔粘连TCRA术后患者的生育能力，改善妊娠结局。此外，临床用药未见相关不良反应发生，具备一定安全性。

综上所述，益气活血方联合雌激素、孕激素序贯治疗能安全有效地促进宫腔粘连气虚血瘀证患者子宫正常解剖结构的恢复，明显增加子宫内膜厚度和月经量，降低宫腔粘连评分，改善临床症状，提高妊娠率，疗效优于单纯雌激素、孕激素序贯治疗。本研究由于样本量较小及随访时间较短，未采用盲法观察，可能结果会产生一定的偏倚。本研究只是初步的临床观察，未来需要结合更多分子、基因方面的实验结果，探讨益气活血方治疗IUA的具体机制，为其临床应用提供更多依据。

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基金资助:国家自然科学基金(82274574);中国中医科学院科技创新工程重大攻关项目(CI2021A02407);中央本级重大增减支项目(2060302);

文章来源:秦瑜玲,隋娟,周琳等.益气活血方治疗气虚血瘀证宫腔粘连患者随机对照临床观察[J].中医杂志,2024,65(05):489-494+511.