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国家专利中药复方治疗癫痫用药规律分析
摘要：目的:基于数据挖掘技术研究国家专利文献中治疗癫痫中药复方的用药规律，为癫痫药物新药研发及临床治疗提供指导。方法:通过国家知识产权局和中国知网专利数据库收集治疗癫痫的中药复方专利，应用IBM SPSS Statistics 25.0、IBM SPSS Modeler 18.0和Excel软件对其进行用药频次、性味归经、关联规则和聚类分析等数据分析，获取用药规律及核心配伍结构。结果:纳入中药复方专利401首，涉及中药840味；单味中药石菖蒲(162次，40.40%)、天麻(146次，36.41%)、全蝎(123次，30.67%)出现频率位居前3;高频药物主要归脾、心、肝经，药味以甘、辛、苦为主，药性以寒、温、平为主，其中，安神药和熄风止痉药比例最高，聚类分析分为6类。结论:临床治疗癫痫应多注重熄风止痉、安神开窍、理气化痰药物的配伍应用，辅以补虚扶正、活血化瘀、平肝潜阳等药物；选方可以二陈汤、定痫丸、钩藤饮、至宝丹、白金丸等方剂进行辨证化裁。
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癫痫是多种因素导致的脑部神经元反复且同步异常放电的一种中枢神经系统慢性疾病，患病率较高，仅次于卒中，具有致残率高、反复发作、病程长等特点[1,2]。西医治疗需长期服用苯巴比妥、咪达唑仑、地西泮、丙戊酸钠等镇静类药物，有一定临床疗效，但均存在副作用。中医药治疗癫痫具有独特优势，可有效改善癫痫发作程度并减少其发作频率，提高了患者的生活质量[3]。国家专利文献是记录发明创造信息的重要资料，中药复方专利是药物研发和临床治疗的重要参考依据。因此，为深入挖掘国家专利文献中治疗癫痫中药复方的应用现状，本研究以治疗癫痫类专利文献为研究对象，通过数据挖掘技术对国家专利文献中治疗癫痫类中药复方专利信息进行多角度研究，挖掘其组方用药规律，从而促进治疗癫痫中药的合理应用及专利信息的二次开发[4]。
1、材料与方法
1.1 数据来源
在国家知识产权局和中国知网专利数据库中，以“癫痫”或“羊癫疯”或“羊角风”或“癫病”或“羊癫风”和“中药”或“方剂”或“中成药”或“中医”为关键词，检索自建库以来至2022年10月20日所有治疗癫痫的中药复方专利。
1.2 数据纳入与排除标准
纳入标准：①研究内容以治疗癫痫为主要功效的中药复方、复方制剂或中药提取物及其相关制剂；②应用类型均为口服。
排除标准：①专利复方组方用药仅为一味中药；②以食材为主要组成的食疗方和保健方等非治疗性中药复方专利[5];③结合其他疗法(如西药干预、针刺、艾灸等)的专利；④所述专利的适用证过于广泛，癫痫仅为其中之一；⑤药物组成相同，剂型、作者、时间不同，仅选取其中1篇。
1.3 数据录入与规范
运用Microsoft Excel 2016软件录入纳入的中药复方专利，完成后参照2020版《中华人民共和国药典》[6]、《中华本草》[7]、“十三五”规划教材《中药学》[8]对中药名称进行规范化处理，如苏子改为紫苏子，全虫改为全蝎，川朴改为厚朴，龟板改为龟甲，以上均未记录的中药则保留原数据，中药提取物作为相应的中药录入。纳入的处方药物由2名研究人员分别独立录入，录入完成后由第3名研究人员进行检查及校对，以确保数据准确性。
1.4 数据分析
采用Microsoft Excel 2016软件创建复方数据库，对药物进行频次、频率、性味、归经等统计；将数据导入IBM SPSS Modeler 18.0软件，应用Apriori算法对药物进行关联规则分析；应用IBM SPSS Statistics 25.0软件对高频药物进行聚类分析，以Pearson相关系数为度量标准，组间联接为聚类方法，得出树状图以总结药物配伍规律。
2、结果
2.1 高频药物
2.1.1 用药频次分析
401项专利共涉及840味药物，纳入单项专利药味为2～54味，中药复方平均用药数13味，高频药物(频次≥40)以化痰药、安神药、熄风止痉药为主，见表1。
2.1.2 四气、五味及归经分析
对高频药物的四气、五味及归经进行频次统计，在四气频次统计中，治疗癫痫的中药复方专利高频药物以寒、温、平性为主，五味频次较高的3类依次是甘、辛、苦，药物归经排名前3的依次是肝经、心经、脾经，见图1、图2、图3。
2.2 关联规则
2.2.1 药物关联规则
对频次>4次的中药进行关联规则分析，最小支持度为0.1,最小置信度为0.6,共获得87个关联项。其中，药物二阶关联项22个，见表2(仅展示前15个);药物三阶关联项53个，见表3(仅展示前15个);药物四阶关联项12个，见表4(仅展示前5个)。按支持度对其进行排列。
2.2.2 核心药物挖掘
基于关联规则Apriori算法对401项中药复方专利进行药物关联分析，链接数分别设置为40、50、60。链接数>40时，能够较为全面显示出中药复方专利治疗癫痫的常用药物组合；链接数>60时，核心药物组合逐渐凸显。见图4。
表1 高频药物
图1 前30味药物四气分布雷达图
图2 前30味药物药性分布雷达图
图3 前30味药物药味归经雷达图
表2 药物二阶关联项
表3 药物三阶关联项
表4 药物四阶关联项
图4 常用药物组合的复杂网络分析
2.3 聚类分析
使用IBM SPSS Statistics 25.0软件对高频药物进行聚类分析。结果显示，当皮尔逊相关性在22时，可将药物分成6类，Ⅰ:牡蛎、白芍、龙骨；Ⅱ:陈皮、半夏、茯苓、远志；Ⅲ:蝉蜕、天麻、僵蚕、蜈蚣、全蝎、地龙、丹参、石菖蒲、胆南星、钩藤；Ⅳ:当归、川芎、柴胡；Ⅴ:郁金、白矾；Ⅵ:羚羊角、牛黄、朱砂、琥珀、天竺黄、麝香。见图5。
图5 聚类分析树状图
3、讨论
中医学认为，癫痫属于“痫证”“痫病”的范畴，该病的发生发展与脏腑功能失调，气机紊乱，神明失控有关。癫痫病因病机错综复杂，但不外乎虚、实两端，或单独为病，或相兼为病。一者因虚致病，尤与肝、脾、肾三脏有关[9]9];一者邪气所扰，风邪、痰邪、火热、瘀血、惊恐、水饮、毒邪、伏邪单独或相兼致病[10]10]。历代医家认为，癫痫致病，主要与先天不足、七情内伤、脾胃损伤、瘀血内滞有关，进而导致气机不畅，痰浊内阻，肝风挟痰而上，发为癫痫。
根据数据挖掘结果，频数统计显示，中药复方专利治疗癫痫的常用药物根据功效可分为以下4类：一是安神开窍类：琥珀、朱砂、石菖蒲、远志等；二是熄风止痉类：蜈蚣、天麻、全蝎、僵蚕等；三是理气化痰类：陈皮、半夏、天竺黄等；四是养血活血类：当归、川芎、丹参等。药物关联网络图显示石菖蒲与全蝎、僵蚕与天麻等关联较强，这些也是关联规则分析结果中的常用药对组合。中医认为，癫痫乃肝风内动、心窍蒙蔽之象，治疗癫痫固必先平肝风止痉厥，并佐以开窍通关、醒神回苏之品，且久病易入经入络，导致气血不畅，停滞成瘀，痰瘀互结[11]11],故而常配伍陈皮、半夏、当归、川芎、丹参等药物，达到理气化痰、养血祛瘀的效果。本研究中高频药物有石菖蒲、天麻、全蝎、僵蚕、地龙等。石菖蒲性温，性辛、苦，归心、胃经，上开心窍，醒神豁痰，中化湿邪，醒脾和中。《本草从新》记载：“辛苦而温，芳香而散，开心孔，利九窍，明耳目，发声音，逐痰消积。”天麻甘平柔润，专入肝经，善熄风止痉，止头痛定眩晕，为治内风眩晕之良药。《本草纲目》云：“天麻乃定风草，乃为治风之良药。”全蝎性善走窜，内外风兼治，《本草纲目》云：“蝎乃治风要药，俱宜加而用之。”僵蚕与地龙相伍，可发挥化痰散结、熄风止痉、通络止痛之功，对于风痰阻络引起的癫痫具有奇效[12]12]。
聚类分析得到6类药物。第1类：牡蛎、白芍、龙骨，是镇肝熄风汤、桂枝加龙骨牡蛎汤的化裁，是调理阴阳、潜镇固摄常用方；第2类：陈皮、半夏、茯苓、远志，药物以燥湿化痰为主，是二陈汤、半夏厚朴汤的化裁，是理气化痰常用方；第3类：蝉蜕、天麻、僵蚕、蜈蚣、全蝎、地龙、丹参、石菖蒲、胆南星、钩藤，是钩藤饮、定痫丸、五虎追风散的化裁；第4类：当归、川芎、柴胡，是四物汤、柴胡疏肝散的化裁；第5类：郁金、白矾，是白金丸的组方；第6类：羚羊角、牛黄、朱砂、琥珀、天竺黄、麝香，是安宫牛黄丸、至宝丹的化裁。治疗癫痫用药体现了以熄风止痉、安神开窍、理气化痰、补虚扶正、活血化瘀、平肝潜阳为主。数据挖掘分析结果符合临床治疗癫痫的情况。如余瀛鳌先生治疗癫痫通治方的组成以古方白金丸为基础，该通治方治疗癫痫效果显著且不良反应较少[13]13]。安宫牛黄丸具有清热解毒、镇静、抗惊厥等功效，可有效保护脑组织，减少并发症[14]14]。黄小波等[15]15]研究表明，柴胡疏肝散加减治疗癫痫合并抑郁患者的临床效果显著。定痫丸能通过抑制炎症因子、调节神经递质等方式显著降低患者癫痫发作频率、缩短持续时间，并可降低不良反应发生率，提高患者依从性[16]16]。
现代药理学研究表明，石菖蒲挥发油及其活性成分，可以减少癫痫的发作频率和持续时间，发挥改善癫痫的作用[17]17]。全蝎可通过调控神经细胞关键信号通路及基因表达等方式，发挥防治神经系统疾病的作用，在治疗癫痫上显示出较好的效果[18]18]。天麻素可以通过减少p-AKT、caspase3蛋白表达，起到抗凋亡的作用，对癫痫有一定治疗作用[19]19]。白僵蚕蛋白可通过调节NMDAr,抑制由谷氨酸引起的神经兴奋性毒性，进而治疗惊风抽搐、癫痫[20]20]。地龙不仅可以降低谷氨酸的含量，而且可同时提高γ-氨基丁酸的水平，改善兴奋性与抑制性氨基酸神经递质的平衡失调，从而明显延长癫痫发作潜伏时间，缩短发作持续时间[21]21]。半夏生物总碱对癫痫大鼠存在神经保护作用，能显著降低海马结构神经元的减损[22]22]。
本研究基于治疗癫痫的中药复方专利得出相关用药规律，对癫痫药物研发及临床治疗具有一定参考意义。但本研究未对中药复方专利的癫痫证型及发病时期进行统计汇总，可能存在局限性。癫痫发病具有周期性和反复性，不同时期的辨证用药有所不同。癫痫发病之初多属实证，久病则易损耗人体正气，转为虚证，故常先熄风定痫、开窍涤痰以治其标，后补气健脾、益精填髓以固其本[23]23]。综上，此次研究探讨了中药复方专利治疗癫痫的用药规律，提示治疗癫痫应多注重熄风止痉、安神开窍、理气化痰药物的配伍应用，辅以补虚扶正、活血化瘀、平肝潜阳等药物，结合临床实际情况进行辨证论治。
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基金资助:深圳市“医疗卫生三名工程”项目(SZZYSM202111011);深圳市科创委项目(JCYJ 20190812161807600);深圳市中医院高水平医院建设“3030”计划中医临床研究项目(G3030202101);
文章来源:黎祖鸣,陈达满,肖瑶等.国家专利中药复方治疗癫痫用药规律分析[J].亚太传统医药,2024,20(01):184-188.
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专业分类：医学
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2024-01-04
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