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养血清脑颗粒治疗慢性脑供血不足有效性及安全性的Meta分析

2024-03-11 115 上传者：管理员

摘要：目的采用Meta分析评价养血清脑颗粒治疗慢性脑供血不足(CCCI)的有效性和安全性。方法通过计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普网数据库(VIP)、PubMed等数据库，选取自建库至2023年1月公开发表的随机对照临床试验，应用RevMan 5.4软件对养血清脑颗粒治疗CCCI的有效性和安全性进行Meta分析。结果共纳入研究17项，涉及1 656例患者。试验组总有效率高于对照组[OR=4.19,95%CI(3.14～5.58),P<0.000 01];试验组血浆纤维蛋白原含量低于对照组[MD=0.96,95%CI(0.67～1.26),P<0.000 01];采用养血清脑颗粒治疗CCCI的患者椎动脉平均血流速度大于单纯西药治疗CCCI的患者[MD=6.58,95%CI(2.08～11.09),P=0.004];试验组基底动脉平均血流速度大于对照组[MD=3.91,95%CI(2.09～5.74),P<0.000 1]。试验组与对照组不良反应轻微且比较差异无统计学意义[OR=1.06,95%CI(0.51,2.24),P=0.87]。总有效率漏斗图呈不完全对称分布，提示可能存在发表偏倚。结论养血清脑颗粒可提高CCCI治疗总有效率，有效改善血浆纤维蛋白原含量与椎动脉、基底动脉平均血流速度。

关键词：
Meta分析
养血清脑颗粒
安全性
慢性脑供血不足
有效性
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慢性脑供血不足(CCCI)是以反复发作的头晕、头痛、头昏沉、失眠、健忘为主要症状的临床常见脑部缺血性疾病。本病多见于中老年人，长期CCCI可增加老年性痴呆及脑梗死的发病风险，若不及时控制，易导致脑血管不良事件发生。CCCI属于中医“眩晕”范畴，中老年患者多以气血两虚型常见，治疗原则以补气养血为主，加以熄风散结通络[1]。养血清脑颗粒是在宋代补血养血经典局方——四物汤中加入7味中药制成，其中决明子、珍珠母清肝安神定惊、平肝潜阳；钩藤、夏枯草清肝熄风散结；鸡血藤、延胡索、细辛舒筋通络、行气、活血补血，是临床常用补气养血中成药。近年来养血清脑颗粒在神经系统疾病治疗中应用广泛，本研究对单独使用养血清脑颗粒或在常规治疗(降糖、降压等)基础上加服养血清脑颗粒的随机对照试验(RCTs)进行系统检索与统计分析，明确养血清脑颗粒的临床疗效、评估其安全性，以期为临床治疗提供参考。

1、资料与方法

1.1 文献检索策略

通过计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普网数据库(VIP)、Pubmed等数据库，检索时间为建库至2023年1月，以“慢性脑供血不足”“CCCI”“脑供血不足”“养血清脑颗粒”为主要检索词，依照“PICOS”原则，结合主题词和关键词检索。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：(1)RCTs。(2)诊断为CCCI患者，临床表现：①自觉头晕、头昏沉、头重；②存在脑动脉硬化依据；③影像学未发现脑部存在局灶神经定位体征；④影像学检查未发现血管性器质性脑部病变；⑤排除其他疾病导致的CCCI。(3)干预措施：试验组予养血清脑颗粒口服或联合基础治疗(降压、降糖等);对照组予西药口服或联合基础治疗。排除中药汤剂口服、相似作用中成药联合使用、相似作用中西药合用、中药提取物注射液、中药汤剂联合针刺及穴位贴敷。(4)疗效指标：以《中药新药临床研究指导原则》为主要参考依据，根据患者主观感受，结合患者治疗前后理化检查结果评估总有效率，将文献资料中治愈、显效、好转等描述计为有效，反之为无效；检测患者脑部基底动脉、椎动脉的平均血流速度；血流动力学及不良反应。排除标准：(1)重复发表文献；(2)综述、实验研究、病例报告等非临床RCTs文献；(3)统计学方法描述不清文献；(4)研究资料不完整文献；(5)结局指标不可用文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立进行文献检索，按照确定的检索词执行检索策略。对检索到的文献以阅读摘要或全文方式进行筛选，交叉核对，如有分歧则由第3名研究者处理。按照拟定表格对符合标准的文献进行资料提取，包括患者年龄、干预措施、基础疾病情况、不良反应、治疗时间、疗效指标等。

1.4 偏倚风险评价

使用Cochrane系统评价手册，从多个角度评价文献质量，包括数据完整性、盲法、随机方法、分配隐藏、选择性报告、其他偏移等。评估流程由2名研究者独立进行。采用RevMan 5.4软件绘制质量评价图。

1.5 统计学方法

使用RevMan 5.4软件对研究数据进行风险评估和Meta分析，依据P值和I2统计量对异质性程度进行评估。有无异质性的评估标准：当P≥0.1,I2≤50%,考虑无明显异质性，选用固定效应模型；当将P<0.1,I2>50%,考虑有统计学异质性，则进一步行亚组分析或敏感性分析对异质性进行排除。若经分析后仍有异质性，则使用随机效应模型。对结局指标，二分类变量使用OR值或RR值进行测量，连续变量使用MD值进行测量，同时计算95%置信区间。发表偏倚则采用漏斗图进行测量评估。

2、结果

2.1 文献纳入情况

根据检索策略进行初步检索，初检出438篇，其中CNKI 145篇，万方数据知识服务平台167篇，VIP 122篇，Pubmed 4篇；阅读摘要后，纳入75篇，CNKI 47篇，万方数据知识服务平台16篇，VIP 12篇；阅读全文并剔除重复文献后，最终纳入符合要求的RCTs 17篇[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18],共涉及1 666例患者。纳入文献基本情况见表1,偏倚分析见图1。

图1 风险偏倚分析

2.2 总有效率

17项研究[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]报道了总有效率，异质性检验显示组间无异质性(P=0.71,I2=0%),采用固定效应模型分析。结果显示，试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=4.19,95%CI(3.14～5.58),P<0.000 01],见图2。

表1 纳入文献的基本情况

图2 对照组与试验组总有效率的Meta分析森林图

2.3 纤维蛋白原含量

9项研究[2,3,5,9,10,11,15,16,18]报道了纤维蛋白原含量，异质性检验显示组间异质性较大(P<0.000 01,I2=91%),采用随机效应模型分析。结果显示，在降低血浆中纤维蛋白原含量上，试验组的降低程度大于对照组，差异有统计学意义[MD=0.96,95%CI(0.67～1.26),P<0.000 01],见图3。

2.4 椎动脉平均血流速度

4项研究[6,7,10,12]报道了椎动脉平均血流速度，异质性检验显示组间异质性较大(P<0.000 01,I2=96%),采用随机效应模型分析。结果显示，采用养血清脑颗粒治疗CCCI(试验组)的患者椎动脉平均血流速度大于单纯西药治疗CCCI(对照组)的患者，差异有统计学意义[MD=6.58,95%CI(2.08～11.09),P=0.004],见图4。

2.5 基底动脉平均血流速度

5项研究[6,7,8,12,17]报道了基底动脉平均血流速度，异质性检验显示组间异质性较大(P<0.000 1,I2=84%),采用随机效应模型分析。结果显示，试验组基底动脉平均血流速度大于对照组，差异有统计学意义[MD=3.91,95%CI(2.09～5.74),P<0.000 1],见图5。

2.6 不良反应

4项研究[11,14,15,16]报道了不良反应，异质性检验显示组间不存在异质性(P=0.20,I2=35%),采用固定效应模型分析。结果显示，试验组与对照组不良反应轻微且比较差异无统计学意义[OR=1.06,95%CI(0.51,2.24),P=0.87],见图6。

2.7 发表偏倚

对总有效率指标进行漏斗图分析。结果表明，漏斗图呈不完全对称分布，提示可能存在发表偏倚，见图7。

3、讨论

CCCI是一种由于脑血管狭窄、低灌注，导致脑血流量轻度减低、代谢降低，引发轻度脑功能障碍，但无明显神经缺损的疾病，多见于中老年人。该病临床表现为反复发作的头晕、头痛或头昏沉，伴记忆力明显下降、认知功能障碍等，起病隐匿，病程常在2个月以上。CCCI是短暂性脑缺血发作、脑梗死的病理基础或前驱状态，同时也是认知功能障碍相关疾病发展的重要阶段，与其他神经系统相关疾病，如皮层下动脉硬化性脑病、血管性痴呆、阿尔茨海默病有密切相关性。现代医学认为，CCCI的病理基础是脑动脉粥样硬化，高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟等，以及不良生活习惯可对血管内皮造成损伤，从而启动血管内皮损伤修复，进而形成脑动脉粥样硬化。而微动脉的玻璃样变、动脉粥样硬化、血流动力学及血液成分变化、弥漫性小动脉硬化均会减少脑部血氧供应，引起CCCI。CCCI的常规西医治疗常选用尼莫地平、盐酸氟桂利嗪胶囊等钙离子拮抗剂。该类药物可选择性作用于脑部，通过拮抗突触后膜的钙离子受体，减少钙内流，从而扩张血管，解除微小动脉痉挛，恢复椎动脉、基底动脉的血氧供应，缓解CCCI患者头晕、头痛等临床症状。

图7 总有效率漏斗图

图3 对照组与试验组纤维蛋白原含量的Meta分析森林图

图4 对照组与试验组椎动脉平均血流速度的Meta分析森林图

图5 对照组与试验组基底动脉平均血流速度的Meta分析森林图

图6 对照组与试验组不良反应的Meta分析森林图

随着社会老龄化程度加深，老年人群中CCCI患者占比越来越大，识别危险因素，早期干预对延缓脑血管疾病的发生发展有重要意义。养血清脑颗粒能有效促进脑部血液微循环，保护缺血脑细胞，清除自由基，提高抗氧化功能与糖代谢，从而提高脑动脉血流速度，改善患者头晕、头痛症状。在临床上广泛应用于治疗头痛、失眠、焦虑抑郁、认知功能障碍、血管痴呆、CCCI、脑梗死等神经系统疾病。本次Meta分析共纳入17项研究，结果显示，在改善CCCI患者临床症状方面，试验组总有效率高于对照组。同时，养血清脑颗粒可降低血浆纤维蛋白原含量，降低血液黏稠度，改善血流动力学，提高基底动脉与椎动脉平均血流速度，并改善脑部弥漫性小动脉硬化导致的脑部血氧供应不足，减轻患者临床症状。

综上所述，养血清脑颗粒可有效改善血浆纤维蛋白原含量与椎动脉、基底动脉平均血流速度，提高治疗总有效率。但本研究存在一定局限性：纳入文献仅为国内文献，且数量较少，缺乏大样本临床试验；国内多数研究未报告盲法及分配隐藏方式，部分文献亦未提及随机对照方式；各研究纳入患者的基础疾病和用药不同。未来仍需大样本、多中心的高质量RCTs, 以发现养血清脑颗粒更多临床应用价值。

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