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腹膜透析患者血清klotho蛋白水平与中医证候的相关性研究

2024-05-15 19 上传者：管理员

摘要：目的:探讨腹膜透析患者血清klotho蛋白水平与中医证候的相关性。方法:选取180例规律腹膜透析患者作为研究对象，均进行中医辨证，分为主证和兼证两类；并根据患者肾小球滤过率(GFR)和血清分泌型klotho蛋白水平的四分位数，分为4组，统计各组中医主证、兼证分布情况。结果:180例腹膜透析患者主证占比，脾肾气虚证>气阴两虚证>肝肾阴虚证>脾肾阳虚证>阴阳两虚证；兼证占比，瘀血证>湿热证>湿浊证；不同主证的GFR和klotho蛋白水平存在显著性差异(P<0.05),GFR、klotho蛋白水平比较，肝肾阴虚证<阴阳两虚证<气阴两虚证<脾肾阳虚证<脾肾气虚证，且GFR与血清klotho蛋白水平呈正相关。不同兼证患者GFR和klotho蛋白水平比较无统计学意义(P>0.05)。按照血清分泌型klotho蛋白水平分布范围分组，发现在klotho蛋白水平较低的患者中，肝肾阴虚证和阴阳两虚证的占比较高；相反，在klotho蛋白水平较高的患者中，脾肾气虚证和脾肾阳虚证的占比较高，各组中医主证比率比较有统计学意义(P<0.05),而兼证比率比较无统计学意义(P>0.05)。结论:腹膜透析患者血清klotho蛋白水平与中医主证呈显著相关性，且肝肾阴虚证、阴阳两虚证者klotho蛋白降低尤其明显，主要与肾精不足或衰退相关。

关键词：
Klotho蛋白
中医辨证
主证
兼证
相关性
腹膜透析
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klotho基因被认为是一种关键性的延缓衰老基因，该基因最早在1997年由国外研究人员发现，研究表明，该基因编码的klotho蛋白有两种形式：膜型和分泌型，其中分泌型在人体内的表达量明显高于膜型[1]。分泌型Klotho蛋白是一种类激素样物质，在肾小管上皮细胞中高度表达，并可以进入血液循环，作为体液因子调节目标细胞功能。血清中分泌型klotho蛋白是影响慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)、终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)患者预后的重要指标之一已达成共识[3]。分泌型klotho蛋白被认为是肾脏的保护因子，能够抑制肾纤维化的发展，减缓CKD的进程，降低纤维化因子α-SMA和纤连蛋白的表达，同时促进抗氧化因子SOD2的表达[4],发生病变的肾脏组织klotho基因表达明显下降[5]。

ESRD或已进入腹膜透析的ESRD患者根据其临床症状可归属于“关格”“癃闭”“水肿”“虚劳”“溺毒”和“肾劳”等病症范畴。大量研究表明，中医药治疗能够有效地延缓ESRD的发展，保护剩余的肾功能，并改善腹透患者的临床症状。然而，在分子层面上观察ESRD患者的证候仍然缺乏充分的证据。一些研究发现，具有Klotho基因缺陷的小鼠模型表现出性腺功能减退、血管钙化、骨质减少、认知障碍、听力下降、高磷酸血症以及寿命缩短等多器官功能早衰的特征[4]。值得注意的是，这些特征与中医学中所描述的“肾精亏虚”的症状颇为类似。

因此，本研究对180 例腹膜透析患者进行了中医辨证，总结证候分布特征和规律；同时，分析不同证候患者血清分泌型klotho蛋白的变化，探讨klotho蛋白水平的变化与中医证候的相关性。旨在分子层面为ESRD患者的中医辨证提供新的依据。

1、临床资料

1.1 一般资料

本研究收集了2015年9月—2018年2月本院肾病内科腹膜透析患者180例，腹透模式均为CAPD。其中男性96 例，女性84 例；年龄35～80岁，平均年龄(55.78±10.85)岁；体质指数(Body mass index, BMI)17～24 kg/m2,平均值(19.99±2.26)kg/m2;透析时间7～67 个月，平均时间(34.55±7.19)月。原发病：慢性肾小球肾炎49 例、糖尿病肾病47 例、高血压性肾病42 例、慢性间质性肾炎30 例、原发性小血管炎12 例。本研究符合医院伦理委员会的相关要求。

1.2 中医辨证标准

依据中华中医药学会肾病分会2006年制订的《慢性肾衰的诊断、辨证分析及疗效评定(试行方案)》[6]相关诊断标准，对入选患者进行中医诊断。证候诊断分为主证和兼证两类，主证包括脾肾气虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、气阴两虚证、阴阳两虚证5种；兼证包括湿浊证、湿热证、瘀血证。

1.3 纳入标准

1)符合《内科学》[7]关于ESRD(CKD 5期)的诊断标准；2)可能伴有代谢性酸中毒、肾性贫血、甲状腺功能亢进等症状，血肌酐>707 μmol/L,尿素氮>28.6 mmol/L,肾小球滤过率(GFR)<10 mL/min; 3)年龄18～80岁，临床资料完整。

1.4 排除标准

曾进行肾移植或腹膜透析者；合并严重心肺功能障碍或血液系统疾病者；并发严重急慢性感染性疾病者；合并先天性免疫性疾病者；存在精神性疾病或认知功能障碍者；妊娠或哺乳期妇女；依从性差者。

2、方法

2.1 GFR及分泌型klotho蛋白检测

所有患者均采集空腹静脉血4 mL,经3 500 r/min离心处理(离心半径15 cm)10 min后，取上清液并在-80 ℃保存待检。使用全自动血液细胞学分析仪检测血常规，通过核素肾动态显像(99Tcm-DTPA)检测GFR;同时采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测患者血清分泌型klotho蛋白浓度，试剂盒由上海博耀生物科技有限公司提供。

2.2 klotho蛋白水平与中医证候关系

根据180例患者血清分泌型klotho蛋白水平的四分位数[M(P25,P75)],将患者分为4组：I 组(Klotho蛋白水平<P25)、II 组(P25≤Klotho蛋白水平<P50)、III 组(P50≤Klotho蛋白水平<P75)、IV 组(Klotho≥P75)。统计各组患者中医主证、兼证所占的比率。

2.3 统计学方法

使用SPSS19.0统计软件对研究数据进行分析和处理。计量资料采用表示，不同中医证型患者的GFR和klotho蛋白水平比较采用方差分析，两两之间的比较使用LSD-t检验；计数资料以率(%)表示，对I 组、II 组、II I组、IV 组之间6种本虚证所占比率的组间比较进行χ2检验；利用Pearson相关系数评估GFR与klotho蛋白水平之间的关系。当P<0.05时，认为差异具有统计学意义。

3、结果

3.1 180例腹膜透析患者中医证候分布

180例腹膜透析患者中脾肾气虚证和气阴两虚证为最常见的主证，分别占到了38.33%和26.67%;其次是肝肾阴虚证(13.88%)、脾肾阳虚证(11.11%)和阴阳两虚证(10.00%)。在兼证方面，瘀血证出现的频率最高，达到了31.11%,而湿浊证(23.89%)和湿热证(24.44%)的发生率则相当。此外，在各种中医证型中，脾肾气虚证多伴有湿浊证或瘀血证，脾肾阳虚证、阴阳两虚证常伴发湿浊证，而气阴两虚证、肝肾阴虚证则常伴瘀血证。见表1。

表1 180例腹膜透析患者中医证候分布情况[例(%)]

3.2 不同证候腹膜透析患者GFR、血清klotho蛋白水平比较

GFR:肝肾阴虚证<阴阳两虚证<气阴两虚证<脾肾阳虚证<脾肾气虚证；血清klotho蛋白水平：肝肾阴虚证<阴阳两虚证<气阴两虚证<脾肾阳虚证<脾肾气虚证。不同主证患者的GFR和klotho蛋白水平存在显著性差异(P<0.05),不同兼证患者的GFR和klotho蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05)。通过Pearson相关性分析，显示GFR与血清klotho蛋白水平呈正相关(r=0.454,P<0.05)。见表2～表3。

表2 不同主证腹膜透析患者GFR、klotho蛋白水平比较

表3 不同兼证腹膜透析患者GFR、klotho蛋白水平比较

3.3 klotho蛋白水平与中医证候的相关性

180例患者根据血清分泌型klotho蛋白水平分布范围分组，I 组<4.63 μg/L,II 组4.63～6.17 μg/L;III 组6.17～10.24 μg/L;IV 组≥10.24 μg/L。本研究发现血清分泌型klotho蛋白水平与中医主证密切相关，低水平klotho蛋白患者中，肝肾阴虚证和阴阳两虚证的比率较高；高水平klotho蛋白患者中，脾肾气虚证和脾肾阳虚证的比率较高，各组中医主证比率比较有统计学意义(χ2=57.192,P<0.05)。klotho蛋白水平与中医兼证之间的关系不明显。见图1～2。

图1 klotho蛋白水平与中医主证的相关性

图2 klotho蛋白水平与中医兼证的相关性

4、讨论

ESRD是CKD的终末期阶段，ESRD发病率日益升高，严重危害患者的健康，加重家庭及社会经济负担，因此ESRD及其并发症的防治受到业界重视。肾脏替代治疗是ESRD的重要手段，腹膜透析是肾脏替代治疗的主要方法之一，可以改善患者水钠潴留、酸碱失衡，清除机体代谢废物，提高患者的生存率[8]。既往研究表明，klotho蛋白在肾脏中具有高表达，与多种肾脏疾病尤其是CKD的发生发展密切相关，当klotho蛋白表达水平下降至一定程度时通常可提示进展为ESRD[9]。中医防治ERSD具有一定优势，然而，关于ESRD患者klotho蛋白表达水平与中医辨证的相关性研究少见。

中医认为，腹膜透析患者由于脾肾衰败和尿毒湿邪壅塞三焦等病理变化，致气血运行失畅、经脉阻滞，可导致清阳不升、浊阴不降，引起体内邪实壅盛，本虚标实明显。同时，腹膜透析患者常面临着体质量改变、血脂代谢异常、摄食减少、肾性贫血、营养不良和慢性炎症等并发症，导致中医辨证诊断结果和治疗效果受到影响。通过深入研究腹膜透析患者中医证候与腹膜透析阶段实验室指标的相关性，旨在为患者提供更为个性化的中医治疗方案。

本研究通过对腹膜透析患者的血清分泌型Klotho蛋白检测及中医证候的辨别发现，Klotho蛋白与腹膜透析患者的中医主证密切相关，但与兼证无关。这一现象可能源于脾肾气虚证、脾肾阳虚证等主证与肾脏病理改变之间的直接联系。“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也”;五脏中，肾主生长发育，主骨生髓、纳气等，故肾所藏之精最为重要，肾精不足，则肾阴肾阳亦虚，无以化生肾气。既往文献表明，从klotho基因的生物学效应角度分析，klotho蛋白是肾精的主要成分之一[10,11]。邹新蓉等[12]的实验发现，补肾中药如淫羊藿、黄芪等能够上调5/6残余肾大鼠klotho蛋白表达，klotho蛋白与肝肾亏虚密切相关。毛东东等[13]认为，肾阴阳双衰、新陈代谢紊乱以及排浊能力差等因素也会对肾精产生不良影响，加速肾精衰退过程。对腹膜透析患者的GFR和血清klotho蛋白水平进行的Pearson相关性分析发现，两者之间水平呈正相关。这一结果表明，在腹膜透析患者中，随着Klotho蛋白表达的下降，肾藏精功能也逐渐丢失[14]。

本研究结果提示在腹膜透析患者中，肝肾阴虚证患者病情最为严重，其次为阴阳两虚证、气阴两虚证、脾肾阳虚证、脾肾气虚证。由此可见，腹膜透析患者血清klotho蛋白水平与主证显著相关，而且肝肾阴虚证、阴阳两虚证患者的Klotho蛋白水平降低尤为明显，主要原因在于肾精不足或衰退。血清klotho蛋白水平与肾脏代谢功能丧失以及中医证候之间的关系和作用机制尚待进一步研究。

参考文献:

[3]杨鹏,王军奎.Klotho蛋白在慢性肾脏病及其心血管并发症中的作用[J].中国分子心脏病学杂志,2019,19(6):3181-3184.

[4]王岚,王小琴.从Klotho基因探讨肾藏精理论的物质基础[J].湖北中医药大学学报,2015,17(3):54-56.

[5]王岚,朱国双,王小琴.基于Klotho调控的TGF-β1/Egr1信号通路探讨肾元颗粒对db/db糖尿病肾病小鼠肾脏保护作用[J].中华中医药杂志,2021,36(8):5033-5036.

[6]何立群.慢性肾衰竭的诊断､辨证分型及疗效评定(试行方案)[J].上海中医药杂志,2006,40(8):8-9.

[7]葛均波,徐水健.内科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013:459-462.

[10]王长江,邹新蓉,王岚,等.论Klotho基因与肾主生殖生长发育的关系[J].贵州中医药大学学报,2022,44(1):1-4.

[11]康意,王耀献,陈振杰,等.基于“VD-FGF23-Klotho轴”浅析“肾藏精主骨”的生物学内涵[J].中医药学报,2022,50(12):9-12.

[12]邹新蓉,王小琴,王长江.Klotho基因在残余肾模型大鼠肾脏的表达及淫羊藿､黄芪､大黄复方的干预作用研究[J].华南国防医学杂志,2015,29(3):196-200.

[13]毛东东,熊飞,张燕敏,等.单中心440例维持性血透患者中医证候分布规律及相关性因素分析[J].中国中西医结合肾病杂志,2018,19(3):247-250.

[14]姚灿,王荣珍,刘天喜.血清klotho蛋白､FGF23与腹膜透析患者营养状态相关性分析[J].临床荟萃,2020,35(10):922-926.

基金资助:湖北省武汉市卫健委面上项目(WX21B20);

文章来源:李红波,姜南,刘红,等.腹膜透析患者血清klotho蛋白水平与中医证候的相关性研究[J].中国中医药科技,2024,31(03):381-384.

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