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妇女阴道微生物环境与不孕关系的Meta分析

2024-05-15 45 上传者：管理员

摘要：目的探讨妇女阴道微生物环境与女性生殖健康的密切关系，直接或间接影响女性妊娠率。方法采用PubMed, Embase、万方医学及中国知网数据库中提取出从1997年1月—2022年12月发表的英文及中文文献。使用Stata/SE 16.0软件进行了统计分析。结果纳入的14篇文献全部为原始研究。Meta分析结果显示：乳杆菌阴道微生物群是促进妇女怀孕的重要因素(OR=0.80,95%CI:0.74,0.87)。乳杆菌阴道微生物群对于不同地区女性不孕的影响程度有差异：(1)高乳杆菌阴道微生物群与东亚地区妇女不孕呈负相关关系(OR=0.89,95%CI:0.79,0.99);(2)高乳杆菌阴道微生物群与西亚地区妇女不孕没有明显相关关系(OR=0.85,95%CI:0.66,1.04);(3)高乳杆菌阴道微生物群与非洲地区妇女不孕呈负相关关系(OR=0.67,95%CI:0.56,0.78);(4)高乳杆菌阴道微生物群与欧洲地区妇女不孕无显著相关(OR=0.84,95%CI:0.67,1.00)。细菌性阴道炎也会影响妇女不孕，但仅中度细菌性阴道炎和妇女不孕呈正相关关系(OR=1.42,95%CI:1.18,1.66),重度的细菌性阴道炎和妇女不孕没有明显关联(OR=1.54,95%CI:1.80,2.28)。结论乳杆菌阴道微生物群是促进妇女怀孕的重要保护因素，中度细菌性阴道炎是妇女不孕的一个重要危险因素。在临床中，应密切关注妇女阴道微生物环境，检测有益的阴道细菌，对于阴道炎应积极治疗。

关键词：
妊娠结局
阴道微生物
阴道微生物下一代测序
阴道微生物群
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近年来，随着社会生活环境的变迁及生活方式的改变，女性不孕不孕症的患病率逐年升高[1]。众所周知，不孕症不是一个独立的疾病，而是多种病因或疾病导致的一个结果[2],生殖道感染是其中一个重要的病因[3],而生殖道感染又是阴道微生态失调的一个严重后果。因此，探讨不孕症患者的阴道微生态状况具有重要意义。随着高通量测序技术的发展和成熟，其在临床诊疗中的作用和应用越来越广泛，其中对阴道微生物群的研究也逐渐展开[4,5]。女性阴道微生物状况受自身内分泌状态、年龄、种族、生活习惯等多种因素影响，与女性生殖健康密切相关，并直接或间接影响女性妊娠率和妊娠结局[3]。本研究采用Meta分析通过整合来自14篇相关文章的个体数据，表明高乳杆菌阴道微生物群与妇女不孕呈负相关，进一步分析来自世界不同地区的妇女不孕与乳杆菌阴道微生物群的关联。现将研究结果报道如下。

1、资料与方法

1.1 资料来源

Meta分析严格按照PRISMA[6]规定进行。本研究从PubMed, Embase、万方医学及中国知网数据库中提取出从1997年1月—2022年12月发表的英文和中文文献。文献检索主要采用主题词和不限定检索结合的方式，英文检索式为：[(infertility or sterility or subfertility) and (genital or vaginal) and (microbiome or microbiota or vaginosis or lactobacilli)];中文检索词包括“不孕”“阴道”(或“生殖器”)和“微生物”(或“微环境”或“乳酸杆菌”)。本研究还检查了引文索引和检索到的文献的参考列表，以寻找原始数据库搜索中未识别的其他研究。纳入标准：①研究设计类型：采用观察性研究方法，全文可获得；②研究对象：20岁以上的不孕妇女；③阴道微生物群状态通过16S rRNA基因扩增子测序、Nugent评分及Amsel标准或Spiegel标准进行表征；④原始研究，提供了与阴道微生物群状况相关的明确数据。且数据无缺失。排除标准：①重复文章或无全文；②非随机对照试的研究实验；③数据缺失或错误无法补全和改正的研究；④缺乏本研究需要的结局指标；⑤信函、案例报告、评论及实践指南等；⑥纳入对象中包括有其他基础疾病的妇女；⑦所有的动物实验；⑧与临床干预相关的研究。

1.2 方法

由两个独立的研究人员分别收集以下数据：发表日期、作者、研究设计、研究人群、样本量、微生物群特征、诊断方法及不孕的特定类型。通过参考Tamarelle方法[7],将阴道微生物群分为两类：低乳杆菌阴道微生物群(LL-VMB)和高乳杆菌阴道菌群(HL-VMB)。质量评价：由两个独立的研究人员分别根据纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)[8]评估了本研究分析中的研究质量。NOS评分主要考虑了3个关键方面：选择人群代表性、组间可比性及暴露因素。两名研究人员对研究进行了独立评分，通过达成共识或由第3名审查人员解决审查人员之间的任何差异。

1.3 统计学分析

采用Stata/SE 16.0软件，使用Mantel-Haenszel方法，通过合并优势比(OR)和95%置信区间(CI)估计阴道微生物群与不孕之间的相关性。本研究的结局指标均为连续性变量，用均数及其95%CI表示。研究使用了随机效应模型计算合并效应量的大小。研究用森林图描述Meta分析的统计结果。绘制漏斗图后，通过Begg漏斗图和Egger回归测试(衡量漏斗图不对称程度)评估发表偏倚。

2、结果

2.1 文献检索筛选结果

通过上述检索方法检索，从4个数据库中提取研究共567项，排除重复文章后，共提取原始研究563项。通过浏览标题、关键词和摘要，确定其中81项研究可能与研究主题相关。我们进一步搜索这些研究的全文，得到了共78项研究的全文。根据纳入和排除标准，排除64篇研究。最终，共有14项研究[9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22] 纳入了本荟萃分析。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的14篇文献[9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]全部为原始研究。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征表

2.3 纳入文献的质量评价

基于纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评价文献质量，纳入文献的质量评价结果见表2。

2.4 Meta分析结果及灵敏度分析

2.4.1 高乳杆菌阴道微生物群与不孕的总体关联

高乳杆菌阴道微生物群与妇女不孕呈负相关关系(OR=0.80,95%CI:0.74,0.87)。见图1。低乳杆菌阴道微生物群为妇女不孕的危险因素。

2.4.2 不同地区妇女高乳杆菌阴道微生物群与不孕的关联

高乳杆菌阴道微生物群与东亚地区妇女不孕呈负相关关系(OR=0.89,95%CI:0.79,0.99)。高乳杆菌阴道微生物群与东亚地区妇女不孕的总体关联情况森林图见图2。低乳杆菌阴道微生物群是东亚地区妇女不孕的危险因素。高乳杆菌阴道微生物群与西亚地区妇女不孕无显著相关(OR=0.85,95%CI:0.66,1.04)。Meta分析结果显示，高乳杆菌阴道微生物群与非洲地区妇女不孕呈负相关关系(OR=0.67,95%CI:0.56,0.78)。高乳杆菌阴道微生物群与非洲地区妇女不孕的总体关联情况森林图见图3。低乳杆菌阴道微生物群是非洲地区妇女不孕的危险因素。高乳杆菌阴道微生物群与欧洲地区妇女无显著相关(OR=0.84,95%CI:0.67,1.00)。

表2 纳入研究的质量评价

图1 高乳杆菌阴道微生物群与不孕的总体关联情况森林图

2.4.3 妇女细菌性阴道炎程度与不孕的关联

纳入Meta分析的文章中，6篇文章提供了与中度细菌性阴道炎(Nugent评分4～6分)和重度细菌性阴道炎(Nugent评分7～10分)相关的具体原始数据。采用随机效应模型，进行相关Meta分析发现，中度细菌性阴道炎和妇女不孕呈正相关关系(OR=1.42,95%CI:1.18,1.66)。中度细菌性阴道炎和妇女不孕的总体关联情况森林图见图4。中等程度的细菌性阴道炎群是妇女不孕的危险因素。但重度的细菌性阴道炎和妇女不孕无显著相关(OR=1.54,95%CI:0.80,2.88)。重度细菌性阴道炎和妇女不孕的总体关联情况森林图见图5。

图2 高乳杆菌阴道微生物群与东亚地区妇女不孕的总体关联情况森林图

2.5 发表偏倚

结果显示，漏斗图有轻微不对称性，推测可能有一些发表偏倚存在，但其较难量化。进一步，采用Egger检验和Begg's检验，进一步具体化发表偏倚。Egger检验结果(P=0.179 8>0.05)和Begg's检验结果(P=1.415 9>0.05)均表明纳入的文献没有明显发生偏倚。

图3 高乳杆菌阴道微生物群与非洲地区妇女不孕的总体关联情况森林图

图4 中度细菌性阴道炎和妇女不孕的总体关联情况森林图

图5 重度细菌性阴道炎和妇女不孕的总体关联情况森林图

3、讨论

不孕症是常见妇科疾病之一，其严重影响家庭和谐幸福，也是权衡一个国家或地区生殖健康、医疗水平及社会发展等的重要指标之一[2]。根据研究[23]显示，全球至少有8 000万以上的不孕病例，占已婚育龄夫妇的7%～15%;在我国不孕症的发病率为6%～15%,其中女性不孕人数占不孕不育总人数的50%～60% 。近年来，由于生活方式、生活环境及社交活动等的改变，不孕症的发病率有逐渐上升的趋势，不孕症的防治也是妇科临床研究的热点。根据2009年修订的辅助生殖技术术语表，不孕症的临床定义为：女性无避孕措施的有规律性生活12个月或更长时间，未能获得临床妊娠者[1,3]。不孕症的诊断需要依靠激素水平检查、超声检查、宫腔镜检查、腹腔镜检查、输卵管通液术及子宫输卵管造影等辅助检查，从而对女性生殖系统的形态和功能进行全面评估。人类细菌群落组成的紊乱已被证明会导致一系列疾病状态，越来越多的证据[24]表明，阴道微生物群是每个女性独有的，在决定生殖健康的许多方面发挥着重要作用。大量相关研究[25,26,27,28]表明，生殖道感染或细菌性阴道炎是不孕的最严重风险因素，尤其是输卵管性不孕。

下一代测序(NGS)已被广泛用于研究肠道微生物群[4]。虽然NGS尚未被广泛应用于研究阴道菌群，但这项技术可能非常有用。尽管已经开发了许多抗生素来对抗阴道感染，但对于如何将阴道微生物群保持在最佳状态，仍然知之甚少。

因此，本研究Meta分析通过整合来自14篇相关文章的个体数据，表明了高乳杆菌阴道微生物群与妇女不孕呈负相关，还进一步分析了来自世界不同地区的妇女不孕与乳杆菌阴道微生物群的关联。

研究结果表明，乳杆菌阴道微生物群是促进妇女怀孕的重要因素。乳杆菌阴道微生物群对于不同地区女性不孕的影响程度有差异：①高乳杆菌阴道微生物群与东亚地区妇女不孕呈负相关关系；②高乳杆菌阴道微生物群与西亚地区妇女不孕无显著相关；③高乳杆菌阴道微生物群与非洲地区妇女不孕呈负相关关系；④高乳杆菌阴道微生物群与欧洲地区妇女不孕无显著相关。细菌性阴道炎也会影响妇女不孕，但是本研究仅发现中度细菌性阴道炎和妇女不孕呈正相关关系，但重度的细菌性阴道炎和妇女不孕无显著相关。

本Meta分析的局限在于目前的分析中只有一篇文章是队列研究；大多数研究都是横向的。很明显，阴道样本和与生育状况有关的信息是在同一时期收集的；因此，很难确定任何具体的因果机制。最大的困难是确定不孕的具体发病时间。由于不孕是通过临床妊娠结果来诊断的(常规无保护性交超过1年后无法在临床上确诊妊娠),因此当女性被诊断为不孕时，很难确定阴道微生物群中以前发生过什么，也难以收集到确诊不孕以前的样本。

综上所述，健康的阴道微生物群(高乳酸杆菌)可能与较低的不孕风险有关，分子生物学技术的发展可以帮助更好地了解阴道微生物群。由于存在广泛的局限性，目前的证据不足。显然需要进行更多高质量的研究，以便今后能确定本文所述关系的潜在机制。

参考文献:

[11]徐阳,张蕾,陈菲,等.300例不孕症女性阴道微生态状况分析[J].中国性科学,2011,20(4):4-6,8.

[12]秦晓梅,孙成华.不孕症女性阴道微生态状况分析[J].中国性科学,2016,25(8):88-90.

[19]杨玲玲,陈瑞欣.输卵管性不孕症孕妇女生殖道微生物群落研究[J].中国微生态学杂志,2018,30(12):1452-1455.

[21]刘阳.220例不孕症患者阴道微生态的研究[J].中国性科学,2019,28(8):107-110.

[22]郑阳,刘旭华,刘志磊.郑州地区560例不孕症妇女阴道微生态分析[J].中国卫生检验杂志,2016,26(9):1294-1296.

文章来源:燕晗,聂姬婵.妇女阴道微生物环境与不孕关系的Meta分析[J].中国妇幼保健,2024,39(10):1936-1940.