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天麻素药理作用及临床应用研究进展

2024-06-18 1405 上传者：管理员

摘要：天麻素最早分离自植物天麻的根茎，现临床主要用于治疗中枢系统相关疾病。现代药理学研究表明天麻素具有保护神经细胞及其功能、调节血管、抗炎、抗肿瘤和调节骨代谢等多种作用。临床研究证实，天麻素用于治疗精神失常、癫痫、偏头痛、脑梗死、眩晕等疾病疗效明显，且具有多靶点、多途径的特点。本文对近年来天麻素的药理作用和临床应用方面的研究进行综述，以期为开发新型天麻素相关治疗药物提供参考。

关键词：
临床应用
天麻的根茎
天麻素
息风止痉
药理作用
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天麻为兰科植物天麻的根茎，其功效为息风止痉、平抑肝阳、祛风通络。天麻素(4-羟苄醇-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷)是一种最早分离自天麻的酚类糖苷化合物，是天麻的主要活性成分，现以人工合成为主。已被开发为天麻素片和天麻素注射液等药物，其功效与天麻类似，临床主要治疗中枢系统相关疾病。现代药理学研究表明天麻素对中枢、血管、免疫、代谢等多种系统的相关细胞具有调控作用。临床主要应用于精神失常、癫痫、偏头痛、脑梗死、眩晕等中枢系统疾病。本文对近年来天麻素的药理作用和临床应用相关研究进行综述，以期为后续开发提供参考。

1、天麻素的药理作用

1.1 中枢系统保护作用

已报道的天麻素的中枢系统保护作用及其机制见表1。细胞水平研究表明，天麻素可对BV-2小胶质细胞、PC12细胞及神经细胞等具有保护作用，可提高细胞活性或减少细胞凋亡[1,2,3,4,5,6]。动物实验结果也发现，天麻素具有抗癫痫、改善记忆、改善运动障碍、减轻脑缺血再灌注损伤、镇静、催眠及抗惊厥等药理作用[7,8,9,10,11,12,13,14,15]。网络药理学研究显示天麻素治疗阿尔茨海默病具有多靶点、多途径的特点[16]。天麻素中枢系统保护作用为其治疗中枢性疾病奠定了基础。

表1 天麻素发挥中枢系统保护作用

1.2 调节血管作用

天麻素具有促进血管新生及保护血管内皮功能。天麻素可缓解缺氧条件下大鼠脑微血管内皮细胞损伤，提高内皮细胞增殖、侵袭、迁移以及小管形成速率，促进血管新生，其作用机制为调控VEGF/Akt/MAPK信号通路[17]。此外，天麻素亦可通过增强血管内皮细胞自噬，抑制细胞凋亡，提高血管内皮生长因子的表达，促进血管生成[18]。天麻素还可抑制高糖或同型半胱氨酸对血管内皮细胞的损伤，维持血管内皮细胞功能，其作用机制可能是通过上调PPARβ，减少氧化应激实现的[19,20]。天麻素调节血管可恢复局部缺血脑组织的血液供应，有益于神经功能的恢复及脑功能重塑，对脑缺血损伤及眩晕等疾病的治疗有重要意义。

1.3 抗炎作用

天麻素不仅在中枢系统抑制炎症反应发挥中枢保护作用，还在多种器官中具有抗炎作用，缓解相关病症。褚亚慧[21]发现天麻素对腺嘌呤和乙胺丁醇诱导的大鼠尿酸性肾病改善作用显著，其机制为降低肾脏组织中TNF-α和IL-1β水平，抑制炎症反应。脑缺血可使大鼠心肌组织和肺部出现炎症性损伤，天麻素可激活神经生长因子/酪氨酸激酶受体通路，降低TNF-α等炎症因子，进而减轻脑缺血大鼠的心、肺损伤[22,23]。天麻素在病毒性感染导致的炎症损伤中也具有良好的作用，可减轻呼吸道合胞病毒感染肺炎大鼠的肺组织炎症损伤并维持Th17/Treg细胞平衡等，其作用机制为抑制Notch/NF-κB信号通路[24]。此外，Ⅰ型干扰素在抗病毒免疫反应中也起着关键作用，促进Ⅰ型干扰素产生是对抗病毒感染的有效途径，Zhou等[25]研究发现天麻素能促进巨噬细胞产生Ⅰ型干扰素进而抑制水疱性口炎病毒和Ⅰ型单纯疱疹病毒感染，这可能是天麻素抗病毒性炎症的一种机制。

1.4 抗肿瘤作用

细胞水平研究显示，天麻素可以抑制脑胶质瘤细胞[26]、肝癌HepG2细胞[27]和胃癌细胞[28]等多种肿瘤细胞的增殖。此外，天麻素还可以增强化疗药物长春新碱的抗肿瘤效果，并缓解长春新碱产生的神经病理性疼痛的不良反应[29]。天麻素抗肿瘤的机制为：抑制Notch信号通路的活化，调节Th1/Th2平衡，增强机体免疫功能[29]；激活NF-κB信号通路，调控CD4+和CD8+T细胞介导的免疫功能[30]；激活cAMP/PKA/GRK2通路，抑制肿瘤细胞增殖，并诱导其凋亡[26]。

1.5 调节骨代谢作用

人的一生中骨都在进行着新陈代谢，当骨吸收速率长期高于骨形成速率时会发展为骨质疏松症。骨代谢过程包括三个阶段：破骨细胞的形成和骨吸收；骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化；成骨细胞形成新骨基质。体外研究表明，天麻素通过调控骨代谢相关细胞防治骨质疏松症：下调NFATc1信号通路，抑制破骨细胞成熟[31]；减少活性氧自由基损伤，促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，抑制其向脂肪细胞分化[32]；调控NRF2信号通路，减少糖皮质激素诱导的成骨细胞凋亡及线粒体损伤，并促进成骨细胞的骨形成作用[33]。动物实验研究结果显示，天麻素可显著减缓去卵巢、糖皮质激素或糖尿病诱发的骨质疏松症，降低血清骨吸收标志物水平，保护骨小梁的微观结构，提高骨密度，增强骨生物力学性能[34,35]。

2、天麻素的临床应用

天麻素临床应用剂型有片剂、胶囊和注射液，主要用于精神失常、偏头痛、癫痫、脑梗死和眩晕等疾病。新近研究表明，天麻素联合相关中药或西药治疗中枢神经系统疾病，疗效显著提升，天麻素联合用药及作用见表2。

表2 天麻素联合用药治疗中枢神经系统疾病

2.1 抗精神失常及机制

精神失常是由多种病理因素导致的精神活动障碍的一大类疾病，包括精神分裂症、抑郁症、焦虑症和睡眠障碍等。天麻素注射液可改善精神分裂症患者的认知功能、记忆功能和依从性评分，修复神经元损伤，对患者阳性症状和阴性症状均有改善[39]。天麻素联合樟柳碱、阿普唑仑、舍曲林、舒肝解郁胶囊或氟西汀等抗精神失常药物，可显效提高临床疗效，降低不良反应[36,37,38,39,40]。天麻素治疗精神失常类疾病可能机制主要有：① 降低神经损伤标志物中枢神经特异蛋白(S100β)和神经元特异性烯醇化酶的水平[36]；② 提高神经调节蛋白1和脑源性神经营养因子水平[36,39]；③ 下调JAK2-STAT3信号通路，降低海马体、额叶皮质和血清中IL-1β、IL-6等炎症因子表达[59,60]。

2.2 治疗癫痫及机制

癫痫在临床的症状主要包括惊厥、痉挛、失神、抽搐、视觉以及感觉障碍、头痛等。天麻素注射液联合卡马西平、左乙拉西坦、奥卡西平、叶酸和维生素B12等药物治疗癫痫的临床疗效显著增加，能够减轻患者肌肉强直痉挛、意识障碍等癫痫症状[41,42,43,44]。天麻素治疗癫痫的可能机制包括：① 天麻素可以通过提高脑源性神经营养因子、血清同型半胱氨酸水平，激活星形胶质细胞Nrf2/ARE通路，减轻海马血管内皮细胞、星形胶质细胞和神经元的损伤，保护脑组织[41,42]；② 通过抑制IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8等炎症因子水平，而影响神经的电生理活动，明显抑制神经元异常放电的产生、传导以及扩散，进而抑制癫痫的发生发展[43,44]；③ 降低血清超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、髓过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平，提高丙二醛水平，减轻氧化应激[41]。

2.3 治疗偏头痛及机制

偏头痛是最常见的头痛类型，临床上以发作性的中重度、搏动样头痛为主要表现。天麻素可治疗偏头痛，研究发现通过运用天麻素联合氟桂利嗪、卡马西平或尼莫地平等药物，可以显著降低患者在发生偏头痛时的疼痛感，并显著减少患者发生偏头痛的次数[45,46,47]。天麻素治疗偏头痛的可能机制为：① 通过降低5-羟色胺、炎症因子TNF-α和神经生长因子的高表达水平，降低大脑前动脉和中动脉的平均血流速度[45,46,47]；② 通过抑制降钙素基因相关肽与腺苷 A1 受体表达，减少偏头痛的发生[61]；③ 抑制酸敏感离子通道，阻断背根神经节神经元疼痛传导[62]。

2.4 治疗脑梗死及机制

脑梗死在临床上的发病率逐渐升高，并且呈现低龄化趋势，其临床症状主要包括主观症状、脑神经症状以及躯干症状。主观症状主要表现为头晕、恶心、呕吐等；脑神经症状则主要包括面瘫、舌瘫以及假性延髓性麻痹等(如饮水、吞咽困难)；躯干症状则主要包括肢体偏瘫、半身不遂、肢体的感觉减退、肢体无力甚至是大小便失禁等。天麻素注射液在治疗脑出血、脑梗死、脑血肿等方面具有一定的疗效，联合阿司匹林和氯吡格雷、阿托伐他汀钙片、排风饮加味、丹参注射液、血栓通或丁苯酞等药物，可提高疗效，改善患者认知功能和自主活动状态，促进患者恢复自理能力[48,49,50,51,52,53]。天麻素治疗脑梗死的可能机制包括：① 降低血浆黏度、红细胞比容和红细胞聚集指数，调节机体血流变学指标[48]；② 抑制血清内皮素-1和降钙素原表达，改善患者神经功能[50]；③ 调控肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体和骨保护素表达，抑制TNF-α和IL-8等炎症因子的产生[53]。

2.5 治疗眩晕症及机制

眩晕症是由脑部神经病变、颈椎病、贫血等多种疾病诱发的一种主观感觉障碍，临床表现为患者感到自身或周围环境的旋转或摇动，同时可伴有恶心、呕吐、耳鸣、闭目难立等症状。天麻素注射液治疗眩晕症疗效确切，可显著减轻患者的眩晕和耳鸣等症状。研究显示，天麻素联合柴陈泽泻汤、异丙嗪、氟桂利嗪或倍他司汀等中西药均可显著提高治疗眩晕的临床效果，提高生活质量[54,55,56,57,58]。眩晕症发病原因复杂，临床以椎-基底动脉供血不足导致前庭神经、脑干及小脑病变最为常见。天麻素治疗眩晕的可能机制为：① 降低血浆黏度、红细胞比容和纤维蛋白原浓度，改善血液流变学，提高患者基底动脉血流速度[54,55,57]；② 降低低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、总胆固醇水平，调节血脂状态[54]；③ 提高血管扩张因子一氧化氮水平，降低血管收缩因子内皮素-1含量，保护血管内皮功能，改善椎基底动脉迂曲程度，缩短椎基底动脉管径和长度，改善血管顺应性，提高脑组织供氧[55,58]；④ 通过镇静发挥抗眩晕的作用[16]。

3、结语与展望

综上，天麻素具有保护神经细胞及其功能、调节血管、抗炎、抗肿瘤和调节骨代谢等多种药理作用，为其临床应用奠定了药理学基础。天麻素在临床上用于治疗精神失常、癫痫、偏头痛、脑梗死和眩晕等疾病，疗效显著。近年来，天麻素联合用药逐渐成为研究热点，研究结果显示：天麻素联合相关药物治疗中枢系统疾病疗效显著提升，展现出协同增效的特点，同时降低了不良反应发生率；天麻素联合同一药物可具有多种作用，如联合卡马西平可治疗癫痫及偏头痛，联合氟桂利嗪可治疗偏头痛及眩晕症，体现了天麻素多用途的特点。天麻素临床应用的机制具有多方面，降低炎症因子的水平为治疗各种疾病的共同机制，同时治疗每种疾病还有其特点的途径或靶点，体现了天麻素多靶点的特点。

目前，虽然有关天麻素在药理作用和临床应用的研究较多，但笔者认为仍然需要开展以下几个方面的研究：

第一，天麻素的临床应用主要为治疗中枢系统疾病，但其药理作用还包括抗炎、抗肿瘤和调节骨代谢等，基于此可继续开展天麻素在治疗癌症和骨质疏松症、关节炎等疾病的临床研究。第二，发挥天麻素多靶点、多治疗途径的优势，联合用药治疗相关疾病。如临床上单独使用天麻素无明显的降压效果，但与其他降压药物合用后具有协同降压，在改善高血压患者临床症状、降低血压波动及缓解西药不良反应等方面的效果更显著[63]。第三，天麻素存在脂溶性差、活性不高并且容易被代谢等缺点，因此有研究者制备了其衍生物，动物实验研究表明天麻素衍生物在改善记忆功能、预防阿尔茨海默病等方面具有明显效果[64,65]，今后可继续合成新型天麻素衍生物，并评价其安全性和有效性，开发出临床疗效更加显著的新药。

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