首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 妇产科论文 > 不孕症论文 > 多囊卵巢综合征不孕症患者的促排卵治疗

多囊卵巢综合征不孕症患者的促排卵治疗

2020-09-30 217 上传者：管理员

摘要：多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育龄期女性常见的内分泌及代谢性疾病。PCOS是不孕症女性排卵障碍最常见的原因之一,所以促排卵治疗是目前治疗PCOS不孕症的主要方法。常用的促排卵药物主要有克罗米芬(clomiphenecitrate)、来曲唑(letrozole)、促性腺激素(gonadotropins)及二甲双胍(metformin)。克罗米芬和来曲唑是一线促排卵药物。来曲唑较克罗米芬有更高的排卵率、妊娠率和活产率,多胎妊娠的风险较低。促性腺激素是PCOS的二线促排卵药物,促排卵的有效性高,但需采用低剂量递增或递减方案,以防止卵巢过度刺激和多胎妊娠。二甲双胍可改善胰岛素抵抗和排卵,一般与其他药物联用。腹腔镜下卵巢打孔术可以作为克罗米芬抵抗和促排卵失败PCOS患者的二线治疗手段。

关键词：
不孕症
促排卵治疗
克罗米芬
多囊卵巢综合征
加入收藏

多囊卵巢综合征是一种常见的妇科内分泌疾病,易导致生殖、代谢和心理功能障碍,在育龄妇女中的患病率为9%～18%[1],在存在排卵障碍的不孕症妇女中患病率接近80%[1,2],是不孕症妇女排卵障碍最常见的原因之一。PCOS不孕症的治疗包括改变生活方式(包括调整饮食及锻炼)、促排卵治疗(包括口服和注射药物、腹腔镜卵巢打孔手术)以及辅助生殖治疗(包括体外受精-胚胎移植及其衍生技术)。其中,生活方式的调整是PCOS的基础治疗,体质量降低5%～10%可促进月经周期和排卵功能恢复。促排卵是治疗PCOS不孕症最常用的方法。与非PCOS的不孕症女性相比,PCOS不孕症患者接受促排卵治疗后的排卵率更高[3]。经生活方式调整及促排卵治疗失败的患者可能需通过辅助生殖技术助孕。本文现将近年来促排卵治疗PCOS不孕症的临床应用进展综述如下。

1、克罗米芬

克罗米芬又称枸橼酸氯米芬,是一种三苯乙烯衍生物,属于选择性雌激素受体调节剂,兼有较强的抗雌激素和较弱的雌激素特性。克罗米芬在结构上与雌激素相似,其通过阻断下丘脑的雌激素受体,进而阻断雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-ovarianaxis,HPO轴)的负反馈,增加下丘脑促性腺激素释放激素的释放,使腺垂体分泌的促性腺激素(gonadotropins)包括卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)和黄体生成素(luteinizinghormone,LH)增加,促进卵泡发育。

克罗米芬自1961年起被用于促排卵治疗,是一线的促排卵药物,起始剂量一般为50mg/d,通常从月经周期或孕激素撤退性出血的D3～D5开始,连续5d,若没有优势卵泡发育和排卵,可在下一个周期增加剂量,每次增加50mg,最大剂量不超过150mg/d。随着克罗米芬剂量的增加,排卵率可从45%上升到90%,因此有学者提倡用阶梯式方案来提高排卵率[4]。应用克罗米芬6个周期后的排卵率为60%～80%,妊娠率为30%～50%,多胎妊娠率为5%～7%[5]。如果用150mg/d的剂量仍不能排卵,称为克罗米芬抵抗,其发生率大约为20%～25%[6];如果在6个促排卵周期后未妊娠称为克罗米芬治疗失败[7]。克罗米芬抵抗患者可给予小剂量促性腺激素、来曲唑(letrozole)或克罗米芬联合二甲双胍(metformin)等治疗[1]。与克罗米芬联合二甲双胍相比,促性腺激素促排卵的活产率更高[8];改用来曲唑促排卵效果也可能更优,50%～80%的克罗米芬抵抗患者在使用来曲唑后有排卵[9,10]。

克罗米芬的半衰期较长,一般为5～7d,导致雌激素对HPO轴的负反馈作用被抑制,FSH持续高水平,从而容易导致多个卵泡同时生长而引起卵巢过度刺激综合征及多胎妊娠的发生风险增加。因此,对于服用克罗米芬的患者,应当结合激素水平及超声检查对卵泡生长和排卵进行严密监测。同时,雌激素对HPO轴的正反馈作用也被抑制,从而影响LH峰的形成,导致卵泡黄素化未破裂综合征,因此当优势卵泡达2.0cm时,应适时用人绒毛促性腺激素促卵泡成熟和破裂。克罗米芬的不良反应还包括视力障碍、潮热、乳房压痛、头晕和恶心,出现上述不良反应立即停药[1]。连续使用克罗米芬12个周期或更长周期可能会增加患卵巢恶性肿瘤的风险[11]。此外,由于克罗米芬对子宫内膜和宫颈黏液的抗雌激素作用,导致子宫内膜变薄和宫颈黏液黏稠,影响胚胎着床及精子穿透。

2、来曲唑

来曲唑是一种具有高度特异性的第三代非甾体芳香化酶抑制剂。芳香化酶是雌激素合成的限速酶,催化雄激素转化为雌激素。来曲唑常用于治疗乳腺癌(breastcancer),2001年被首次用于临床促排卵治疗[12]。来曲唑临床促排卵的作用机制主要有两个方面:①抑制雌激素合成,降低血浆中雌激素水平,导致外周雌激素对HPO轴的负反馈作用减弱,腺垂体分泌促性腺激素增多,从而刺激卵泡生长;②阻断雄激素向雌激素转化,导致外周雄激素增加,雄激素通过增强FSH受体和刺激胰岛素样生长因子在早期卵泡发育中的协同作用促进卵泡生长。

来曲唑的用法是2.5～5mg/d,连续5d,口服,通常从自然月经或孕激素撤退出血后的D3～D5开始。如未排卵,下一次月经周期可以增加剂量,最大剂量为7.5mg/d[13]。与克罗米芬相比,来曲唑促排卵的优点是其半衰期短,且对宫颈黏液及子宫内膜的影响较小,不会影响宫颈黏液的性状及子宫内膜厚度。并且来曲唑诱导排卵时由于HPO轴反馈机制完整,优势卵泡正常生长而其余小卵泡闭锁,从而促进单卵泡生长和排卵。最初,有学者担心来曲唑治疗不孕症存在致畸作用,因为来曲唑可能会扰乱胎儿早期发育间组织中正常的芳香化酶活性,在怀孕早期使用可能会导致畸形。现有数据提示,来曲唑并未增加胎儿畸形的发生风险[14],但其远期安全性还需进一步观察。

对于以排卵障碍为不孕因素的PCOS患者,来曲唑可作为一线药物诱导排卵,以改善排卵、妊娠率和活产率[15]。来曲唑在排卵率、妊娠率、活产率和降低多胎妊娠率方面均优于克罗米芬[14]。2018年的Cochrane系统性综述和随机对照研究meta分析均显示,来曲唑的活产率及临床妊娠率均高于克罗米芬,但没有足够的证据证明两者在多胎妊娠率和流产率之间的差异[16,17]。2018年的国际PCOS循证医学指南也将来曲唑作为PCOS患者促排卵的一线药物[18]。2020年的meta分析亦显示,来曲唑治疗后的妊娠率和活产率比克罗米芬高[8]。此外,来曲唑诱导排卵还可获得与促性腺激素相似的排卵率和妊娠率,但降低了与促性腺激素治疗相关的风险[19]。

3、促性腺激素

促性腺激素诱导排卵始于二十世纪六十年代,是PCOS的二线治疗用药,主要用于克罗米芬抵抗或克罗米芬失败的PCOS患者。其作用机制是促进卵泡生长,诱导排卵。促性腺激素主要有天然和基因重组两大类。天然促性腺激素包括人绝经期促性腺激素、尿源性卵泡刺激素及人绒毛膜性腺激素。基因重组促性腺激素包括重组FSH、重组LH和重组hCG。不同制剂之间的有效性无显著差异[1]。

为防止卵巢过度刺激和多胎妊娠,促性腺激素给药采用低剂量递增或递减方案,起始剂量通常为75IU/d(推荐更低剂量起始:37.5～50.0IU),连续7d,如果反应不良(血浆雌二醇水平不增加/无卵泡≥10mm),每周增加37.5IU,最大剂量不超过225IU/d。如果诱发3个以上直径>14mm的卵泡,则停止使用促性腺激素,并告知患者多胎妊娠的风险,建议避孕。促性腺激素与口服药物相比费用较高,存在多胎妊娠和OHSS的风险,使用过程中需要专业人员指导以及B超监测卵泡大小和血清激素水平,根据卵泡大小及激素水平来及时调整促性腺激素用量,尽可能减少并发症的发生。

促性腺激素在活产率和临床妊娠率方面优于克罗米芬[20]。在克罗米芬抵抗女性中,应用促性腺激素的效果优于二甲双胍联合克罗米芬[21]。促性腺激素联合二甲双胍在排卵率、妊娠率和活产率方面优于单用促性腺激素[22]。hMG联合克罗米芬促排卵效果好、用药周期短、妊娠率高,而大剂量使用hMG(不遵循低剂量起始逐渐递加原则)易导致OHSS和多胎妊娠[23]。hMG联合来曲唑可降低不良反应发生率、改善性激素水平、提高排卵率及临床妊娠率[24]。

4、二甲双胍

PCOS患者中胰岛素抵抗发病率为50%～80%,在超重女性中更为常见,但也可发生在非肥胖女性中。高胰岛素血症(hyperinsulinemia)导致卵巢雄激素分泌过多,降低肝脏性激素结合球蛋白的合成,导致高雄激素血症(hyperandrogenemia)。而高雄激素导致早期卵泡闭锁和无排卵。高胰岛素血症加重PCOS患者生殖内分泌紊乱以及糖脂代谢紊乱,使合并胰岛素抵抗的PCOS患者受孕率、临床妊娠率和活产率均低于非胰岛素抵抗PCOS患者[25]。此外,患有胰岛素抵抗的女性也容易对克罗米芬诱导排卵产生抵抗。因此,恢复PCOS患者的胰岛素敏感性,对于改善卵泡发育和恢复正常排卵十分重要。

二甲双胍是一种胰岛素增敏药物,1994年首次报道用于治疗PCOS,每日剂量为1000～2000mg,分两至三次餐中服用,以尽量减少可能的胃肠道不良反应,如恶心、腹泻及便秘等。二甲双胍可增加胰岛素与其受体的结合,改善外周组织对胰岛素的敏感性,降低胰岛素和雄激素水平,增加自发排卵和正常月经周期频率,在治疗后1～3个月内调节PCOS患者的月经周期。此外,二甲双胍还可减轻患者体质量。在体外受精-胚胎移植前或中使用二甲双胍还可降低OHSS的发生风险[26]。

研究表明,与安慰剂相比二甲双胍可以增加PCOS患者的排卵率[27],增加PCOS患者妊娠率和活产率,但在流产率方面差异无统计学意义[28]。与二甲双胍相比,在肥胖[体质量指数(bodymassindex,BMI)>30kg/m2]的PCOS患者中,应用克罗米芬者的排卵率、妊娠率和活产率高于二甲双胍组[28],但无证据表明两组间在流产率和多胎妊娠率方面存在差异。在非肥胖(BMI≤30kg/m2)PCOS患者中,二甲双胍组的临床妊娠率较高,排卵率及活产率差异无统计学意义,不确定两组间在流产率方面是否存在差异[29]。与单独使用克罗米芬相比,二甲双胍和克罗米芬联合用药有更高的排卵率和妊娠率,但活产率方面无差异。对于不能耐受二甲双胍或二甲双胍治疗无效的胰岛素抵抗患者,第二代噻唑烷二酮类口服胰岛素增敏剂吡格列酮(pioglitazone)可能是一种替代疗法。有研究表明,吡格列酮对月经周期和排卵的改善作用优于二甲双胍,但二甲双胍能够更好地减轻体质量和改善多毛症状[30]。总之,二甲双胍作为一线药物治疗PCOS的临床证据尚不充足,目前主要作为辅助药物或与其他药物联用,需进一步的研究二甲双胍治疗PCOS的效果。

5、手术治疗

手术通常采用的是腹腔镜下卵巢打孔术(laparoscopicovariandrilling,LOD)。LOD的适用对象主要为克罗米芬抵抗并持续高分泌LH的PCOS患者、无法对促性腺激素治疗后进行监测的PCOS患者及其他原因需要腹腔镜检查的PCOS患者。LOD可以作为克罗米芬抵抗、无排卵性不孕、无其他不孕因素PCOS患者的二线治疗。若无其他不孕因素的PCOS患者因其他原因需要腹腔镜检查,LOD可以作为一种治疗方法。LOD的机制尚不清楚,可能与卵泡和卵巢间质组织中雄激素产生细胞的破坏有关,较低浓度的雄激素和抑制素可能通过负反馈机制增加FSH的分泌,并诱导卵泡生长。

LOD手术存在粘连的风险,严重者可导致继发性不孕;另外还可能存在卵巢储备减少或卵巢功能衰竭的风险。有研究表明,抗米勒管激素水平在LOD术后6个月显著下降[31]。2020年发表的Cochrane系统综述比较了LOD加或不加药物促排卵与单纯药物促排卵对无排卵性PCOS及克罗米芬耐药妇女的疗效和安全性[32],结果显示,与单纯药物诱导排卵相比,LOD可能会降低无排卵性PCOS和克罗米芬抵抗患者的活产率及多胎妊娠率,减少OHSS的发生,临床妊娠率之间差异很小或无差异,对流产的影响存在不确定性。因此,LOD对卵巢储备的潜在影响以及单侧LOD与双侧LOD在活产率、妊娠率和流产率方面的比较需要进一步的研究明确。

6、小结与展望

综上所述,促排卵是PCOS不孕症的主要治疗方法。克罗米芬和来曲唑是目前的一线促排卵药物,来曲唑促排的有效性和安全性优于克罗米芬,但子代的远期健康尚处于观察阶段。促性腺激素是二线促排卵药物。二甲双胍一般与其他药物联合使用。LOD有助于改善排卵,是PCOS不孕症的二线治疗方法。PCOS不孕症的促排卵应根据患者情况进行个体化、合理选择药物,尽可能获得单个卵泡发育,控制OHSS和多胎妊娠等并发症的风险,达到单胎活产的妊娠结局。如今,对有生育要求的PCOS患者,促排卵治疗愈加重要,将来的研究应进一步探索促排卵的理想药物以及合理的用药方案,以提高促排卵治疗的有效性和安全性,并降低子代的健康风险。

参考文献：

[23]王仕丽,陈涛,刘跃辉,等.克罗米芬联合尿促性素对多囊卵巢综合症患者促排卵效果及其对妊娠的影响研究[J].药学与临床研究,2015,23(4):383-387.

[24]郝培培,费小阳.来曲唑联合人绝经期促性腺激素治疗多囊卵巢综合征效果[J].中国计划生育学杂志,2019,27(8):1091-1094.

孙春艳,陈淼鑫.多囊卵巢综合征不孕症患者的促排卵治疗[J].世界临床药物,2020,41(08):575-580.