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高龄不孕患者新鲜胚胎移植和冻融胚胎移植的妊娠结局分析

2024-04-12 9 上传者：管理员

摘要：目的探讨高龄不孕患者新鲜胚胎移植和冻融胚胎移植(FET)的妊娠结局。方法选取2015年6月—2020年12月就诊于厦门大学附属第一医院生殖医学科，接受体外受精-胚胎移植的500例高龄不孕患者，按移植方案分为新鲜胚胎移植组(新鲜组)208例和FET组292例，比较两组患者的临床资料和妊娠结局，采用二元logistic回归分析影响活产率的危险因素。结果新鲜组与FET组患者的女方年龄、不孕年限、Gn天数、hCG日孕酮(P)水平及移植前内膜厚度相比较，差异有统计学意义(P<0.05),两组患者的体质量指数(BMI)、基础卵泡刺激素(FSH)、基础雌二醇(E2)、基础P、基础催乳素(PRL)、基础黄体生成素(LH)、基础睾酮(T)及抗菌勒管激素(AMH)相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。新鲜组临床妊娠率为35.58%,活产率为25.00%,流产率为27.03%,早产率为9.46%,婴儿出生体质量为(3 034.44±513.39)g,低出生体质量儿比例为11.29%,巨大儿比例为0.00%;FET组临床妊娠率为28.77%,活产率为21.23%,流产率为21.43%,早产率为10.71%,婴儿出生体质量为(3 034.95±609.34)g,低出生体质量儿比例为14.00%,巨大儿比例为2.56%,两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。采用二元logistic回归分析发现女方年龄是影响活产率的危险因素(P<0.05)。结论高龄不孕患者新鲜胚胎移植可获得与FET相似的妊娠结局，年龄是影响活产率的重要因素。

关键词：
体外受精-胚胎移植
冻融胚胎移植
新鲜胚胎移植
活产率
高龄
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随着辅助生殖技术的不断完善，辅助生殖技术的有效性和安全性已经确立。有研究[1]表明，在不同的不孕患者中，冻融胚胎移植(FET)可能比新鲜胚胎移植得到相同甚至更好的妊娠结局。Shi等[2]的一项随机对照试验表明，对于多囊卵巢综合征(PCOS)患者，FET显著提高了体外受精(IVF)周期后的活产率。对于子宫内膜薄的患者，FET胚胎移植可以改善子宫内膜的容受性，提高妊娠率[3,4]。但也有一些学者认为新鲜胚胎移植和FET后的单胎妊娠结局和围生期结局没有差异[5],低温保存周期可能会增加怀孕期间并发症的风险[6]。目前对于高龄不孕患者新鲜周期胚胎移植和FET产生的妊娠结局研究较少，本研究通过选取在厦门大学附属第一医院生殖医学科就诊的500例高龄不孕患者，通过比较新鲜胚胎移植和FET的妊娠结局，为高龄不孕患者的移植策略提供一定的参考价值。现将结果报道如下。

1、资料与方法

1.1资料来源

回顾性分析2015年6月—2020年12月就诊于厦门大学附属第一医院生殖医学科，接受体外受精-胚胎移植的500例高龄不孕患者的临床资料和妊娠结局，按移植方案分为新鲜胚胎移植组新鲜组208例和FET组292例。纳入标准：①女方年龄>35岁；②不孕原因为输卵管因素、盆腔因素或男性不育；③夫妻双方染色体正常。排除标准：①子宫畸形、子宫内膜异常；②卵巢功能异常；③高催乳素血症；④反复流产史。

1.2方法

1.2.1控制性超促排卵(COH)

根据患者的年龄、基础窦卵泡数目、基础性激素、抗苗勒氏管激素(AMH)水平等制定不同的超促排方案(包括长方案、拮抗剂方案、PPOS方案、自然周期、改良自然周期等)进行促排。当直径≥18 mm的卵泡达到1个或直径≥17 mm的卵泡达到3个时，注射重组人绒毛膜促性腺激素(rhCG,艾泽，德国默克雪兰诺)250μg或人绒毛膜促性腺激素(hCG,1 000 IU/支，珠海丽珠)2 000 IU肌注加GnRHa(达必佳，0.1 mg/支，德国辉凌)0.1 mg皮下注射进行扳机，诱发排卵，36～38 h后B超引导下取卵。

1.2.2胚胎培养和移植

取卵当日，采用密度梯度法或离心上游法处理精液，行IVF或ICSI授精，选择D3或D5胚胎进行移植，剩余胚胎进行冷冻。患者由于孕酮水平过高、卵巢过度刺激综合征(OHSS)高风险等不宜新鲜周期移植时，行全胚冷冻，于FET周期再行移植。

1.2.3 FET采用自然周期或激素替代周期

①自然周期、月经周期规律患者于月经第10天起经阴道B超监测卵泡和内膜，当子宫内膜厚度≥8 mm,出现LH峰后4～6 d移植卵裂胚或囊胚。②激素替代周期月经周期不规律或排卵障碍患者月经第2～3天口服戊酸雌二醇(补佳乐，1 mg/片，德国拜耳)4 mg/d,当子宫内膜厚度≥8 mm时，给予黄体酮注射液(20 mg/支，浙江仙琚)40 mg/d,同时口服地屈孕酮片(达芙通，10 mg/片，美国雅培)或采用黄体酮缓释凝胶(雪诺酮，90 mg/支，德国默克雪兰诺)90 mg/d, 3～5 d后移植卵裂胚或囊胚。

1.2.4临床资料收集和妊娠结局

收集两组患者的年龄、不孕年限、Gn天数、Gn总量、hCG日雌二醇(E2)水平、hCG日孕酮(P)水平、移植前内膜厚度、体质量指数(BMI)、卵泡刺激素(FSH)、E2、P、垂体泌乳素(PRL)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)、[抗苗勒管激素(AMH),贝克曼库尔特DXI800,美国]。计算两组患者的临床妊娠率、活产率、流产率、早产率、婴儿出生体质量及低出生体质量儿比例和巨大儿比例。

1.3统计学分析

采用SPSS 26.0统计软件对数据进行处理和分析，计量资料用平均数±标准差

表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用率(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；采用二元logistic回归分析影响活产率的危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组患者的一般资料

新鲜组与FET组患者的女方年龄、不孕年限、Gn天数、hCG日P水平及移植前内膜厚度相比较，差异有统计学意义(P<0.05),两组患者的BMI、基础FSH、基础E2、基础P、基础PRL、基础LH、基础T和AMH相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者的一般资料比较见表1。

2.2两组患者妊娠结局比较

新鲜组和FET组临床妊娠率、活产率、流产率、早产率、活胎出生率、婴儿出生体质量、低出生体质量儿比例及巨大儿比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者妊娠结局比较见表2。

表1两组患者的一般资料比较

2.3二元logistic回归分析影响活产率的危险因素

以活产率作为因变量，女方年龄、不孕年限、Gn天数、hCG日P水平及移植前内膜厚度作为自变量，采用二元logistic回归分析影响活产率的危险因素，发现女方年龄是影响活产率的危险因素(P<0.05)。不孕年限、Gn天数、hCG日P水平及移植前内膜厚度与活产率无相关性(P>0.05)。影响活产率的危险因素分析见表3。

表2两组患者妊娠结局比较

3、讨论

随着辅助生殖技术的发展，胚胎冷冻技术已成为IVF和胞浆内精子注射(ICSI)治疗的重要组成部分。近年来，新鲜胚胎移植和FET对妊娠结局、产科及新生儿预后的影响已成为热点研究领域。由于低温保存和玻璃化技术极大地改进了传统的冷冻技术，研究[7]表明，在不同的不孕患者中，FET与新鲜胚胎移植可以取得相同甚至更好的效果。控制性促排卵过程中，患者的血清雌激素水平通常较高，产前暴露于异常的激素环境会增加妊娠并发症的风险，甚至可能影响新生儿结局。Sik等[8]提出冷冻胚胎移植周期的妊娠率、临床妊娠率及活产率均高于新鲜胚胎移植周期。Acet等[9]的研究结果表明，35岁以上FET组的临床妊娠率和活产率均高于新鲜组。

然而，不同学者的研究成果仍然存在差异。Chen等[10]的报道结果显示，多囊卵巢综合征(PCOS)女性的新鲜胚胎移植和FET之间的早产率无显著差异。Roy等[11]通过对1 209例IVF患者的观察性研究显示，与新鲜胚胎移植相比，FET胚胎移植的活产率没有增加。Wong等[12]学者的Meta分析包括4项随机临床试验(1 892例女性患者),比较了新鲜周期和FET的临床结局，结果显示FET组的流产率降低，怀孕并发症的发生率增加，但两组的累积活产率无明显差异。Bosdou等[13]学者的Meta分析比较了在正常反应患者和高反应患者中进行新鲜胚胎移植和第1次FET的妊娠结局，结果显示在高反应患者中，FET组的活产率高于新鲜组，而在正常反应组中，两组的活产率差异无统计学意义。与Vuong等[14]和Roque等[15]的研究结果一致。在Wei等[16]和Shi等[2]的研究中，分别对新鲜周期和FET中的卵裂胚和囊胚移植结局进行比较，发现囊胚移植时，FET组妊娠结局优于新鲜组，而在卵裂胚移植时，未发现两组妊娠结局差异有统计学意义。

在COH中，卵巢过度刺激导致的高雌激素环境不利于胚胎着床和发育，可能损害小鼠胚胎的黏附和着床潜能，同时高雌激素可调节人类子宫内膜基因表达谱，改变滋养层的侵犯作用，并可能导致胎盘功能障碍。但这种高雌激素的阈值尚未确定，升高的雌二醇水平可能只是替代了其他尚未被发现的分子标记物，在新鲜体外受精周期中，当COH引起的雌激素水平较低时，并不会引起有害的子宫内膜效应，Pereira等[17]学者的报道中，较低的雌激素水平(2 042.4±802.6)pg/ml并未影响子宫内膜的容受性。新鲜周期移植时，需要考虑合适的促排方案，将OHSS和高雌激素的风险减至最低，综合考虑早期宫内压力和成人心血管疾病、糖尿病及血脂异常之间的相关性。在本次研究中，hCG日雌二醇在新鲜组与FET组两者之间差异无统计学意义，并未引起两组临床妊娠率、活产率的差异。

与新鲜胚胎移植相比，FET与早产、低出生体质量的风险较低，与单胎大胎龄儿(LGA)和巨大儿的风险增加[18]有关。巨大儿/LGA分娩有较高的胎儿缺氧、死产及肩难产风险，会阴撕裂伤、剖宫产及产后出血和新生儿出生时代谢紊乱。FET导致LGA和巨大儿症风险增加的病理生理学原因仍不确定。母体的内在因素、冻融过程和持续时间，以及胚胎早期的表观遗传变化，都可能改变冷冻周期后代的宫内生长潜力。全基因组分析显示，与新鲜胚胎移植相比，冷冻胚胎胎盘中的miRNA表达差异[19]可能会影响出生体质量和围生期结局。此外，分子研究表明，与新鲜囊胚相比，冷冻解冻的囊胚细胞内梭形结构的异常率更高。由于这种结构是细胞分裂所必需的，观察到的异常增加可能会破坏细胞分裂的正常机制。Von等[20]学者的研究表明，在动物研究中，黄体产生的松弛素诱导全身和肾血管舒张，有可能降低高血压疾病的风险。而在激素替代周期FET周期中，松弛素的缺失可能是妊娠期高血压疾病发生的关键因素。同时FET患者发生子痫前期、异位妊娠的相对风险增高，围生期死亡率增加。

本次研究中，两组患者在临床妊娠率、活产率、早产率、流产率及婴儿出生体质量方面差异均无统计学意义，二元logistic回归分析显示年龄是影响累计活产率的危险因素。年龄是影响体外受精-胚胎移植结局的一个独立因素，随着年龄的增长，卵巢储备减少，导致生育力急剧下降。在高龄女性中，非整倍体卵母细胞数量显著增加[21]、胚胎发育潜力明显降低。窦卵泡的数量和卵泡微环境(颗粒细胞和脉管系统)也受到影响。

综上所述，在高龄不孕患者中移植策略选择时，新鲜胚胎移植与FET的妊娠率和活产率没有差异，选择新鲜胚胎移植在缩短就诊周期和经济方面具有一定的优势。选择移植策略不仅要基于有效性，还要基于长期临床安全性和总体技术成本。

文章来源:程玲.高龄不孕患者新鲜胚胎移植和冻融胚胎移植的妊娠结局分析[J].中国妇幼保健,2024,39(08):1472-1475.