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环孢素治疗难治性川崎病的研究进展

2025-01-07 36 上传者：管理员

摘要：川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种急性炎症性疾病，主要影响儿童，如果不及时诊断和治疗，可引起中型动脉和多个器官、组织的全身性炎症，以冠状动脉损害(coronary artery lesion, CAL)最为严重。大约有1/4未经标准方案治疗的KD患儿会出现冠状动脉瘤，在发热10 d内使用大剂量静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)可明显降低冠状动脉瘤发病风险。

关键词：
全身性炎症
冠状动脉损害
川崎病
急性炎症
标准方案
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川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种急性炎症性疾病，主要影响儿童，如果不及时诊断和治疗，可引起中型动脉和多个器官、组织的全身性炎症，以冠状动脉损害(coronary artery lesion, CAL)最为严重[1]。大约有1/4未经标准方案治疗的KD患儿会出现冠状动脉瘤，在发热10 d内使用大剂量静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)可明显降低冠状动脉瘤发病风险。虽然，静脉应用IVIG可明显降低KD患儿严重后遗症的发生风险，但仍存在约1/5的KD患儿对IVIG联合阿司匹林治疗不敏感[2]。难治性KD定义为KD患儿在发病10 d内接受阿司匹林联合IVIG 2 g/kg初始治疗，在IVIG静脉滴注后1.5～2.0 d体温仍>38℃或给药后3～7 d再次发热，并具有典型临床表现[3]。目前，难治性KD的治疗方案是研究热点，相关研究报道了难治性KD的辅助治疗方法，如糖皮质激素(glucocorticoids, GCs)、英夫利昔单抗(infliximab, IFX)等[4-5]。其中环孢素(CsA)治疗难治性KD受到越来越多的关注，本文就其应用进展予以综述。

1、难治性KD研究现状

当患儿在IVIG对症治疗后36 h出现持续发热或发热复发时，可诊断为难治性KD[6]。难治性KD患儿容易发生冠状动脉瘤、心肌缺血、心肌梗死甚至猝死，目前辅助治疗方案包括第二轮IVIG、糖皮质激素、英夫利昔单抗、乌司他丁、甲氨蝶呤和血浆置换等，在减轻炎症反应或减少冠状动脉病变发生方面有一定疗效，如存在巨大冠脉瘤伴有狭窄者，需要心脏介入或者外科手术治疗[7-8]。国内外难治性KD尚无统一治疗方案。难治性KD治疗已确定的首选一线药物为第二轮IVIG,单独的IVIG再次治疗对约1/2的患儿有效。目前，难治性KD的辅助治疗方案有较多选择，但各种辅助治疗用药的安全性、耐受性以及用药剂量没有统一的标准及应用指南。需要开展长期的、大规模的研究提供有力的证据。

2、CsA治疗难治性KD研究现状

2.1 CsA及其机制

CsA是一种从丝状真菌培养液中分离出的由11个氨基酸残基组成的环肽，被广泛应用于器官移植治疗[9]。有研究[10]表明，CsA对于冠心病和心肌梗死等心血管疾病有很好的预防和治疗效果，同时也可引发心血管系统不良反应，如雷诺症、高血压、高血脂等，导致该类患者心血管疾病的发生。近年来，CsA被用于难治性KD的辅助治疗，其机制尚不明确。目前研究[11]认为，CsA通过抑制活化T细胞核因子(nuclearfactors of activated T cell, NFAT)通路，降低T细胞活性，从而减轻KD患儿急性期炎症反应。Kumrah R等[12]认为，宿主的免疫细胞内的信号通路异常与KD患儿的易感性和冠状动脉异常的发生发展有关，研究证实有3种钙通道基因——肌醇1,4,5-三磷酸3-激酶C(inositol 1,4,5-triphosphate-3-kinase C,ITPKC)、钙释放激活钙通道调节分子1(calcium release-activated calcium channel modulator 1,ORAI1)和溶质载体家族8成员A1(solute carrier family 8 member A1,SLC8A1)的多态性与KD易感性和冠状动脉瘤形成有关。Wang Y等[13]研究表明，Ca2+/NFAT信号通路激活是KD患者发生内皮细胞功能紊乱和炎症的原因，导致KD患儿血管炎症，CsA通过负调控Ca2+/NFAT信号通路可以改善KD引起的内皮细胞功能障碍和炎症反应，从而保护患儿冠状动脉内皮细胞。因此，ITPKC、ORAI1和SLC8A1这3种钙通道基因的发现为CsA作为难治性KD的辅助治疗用药奠定了理论基础。

2.2 CsA治疗难治性KD的剂量及疗程

关于CsA治疗难治性KD的用法用量，相关研究提供了临床用药依据。目前临床上常采用2017年美国心脏协会的KD诊疗推荐CsA的治疗剂量[14]:静脉滴注，3 mg/(kg·d),每12 h一次；口服，4～8 mg/(kg·d),每12 h一次；维持血药浓度在50～150 ng/mL,峰值在30～600 ng/mL,监测适宜剂量，患者病情缓解，临床症状及血液炎症指标好转或疗程达2周后，每3天减量一次，依次减少初始剂量的10%,减量至1 mg/(kg·d)时停用。Okada S等[15]报道了1例难治性KD婴儿在口服CsA 4 mg/(kg·d)后24 h退热，持续应用7 d无不良反应发生，随访回示冠状动脉扩张消退，该研究认为IVIG联合CsA治疗对婴儿的难治性KD可能有效。Aoyagi R等[16]用评分的方法将预测IVIG耐药高风险的患儿，额外给予CsA 5 mg/(kg·d),持续5 d,发现联合使用CsA的KD患儿的冠状动脉异常发生率(14%)显著低于单独使用IVIG组(31%),因此认为IVIG与CsA联合治疗对IVIG耐药高风险患儿的冠状动脉损害预后有利，并指出较长的治疗周期可能会带来更好的临床疗效。Seki M等[17]对83例IVIG无反应的KD患者予以连续静脉输注CsA(continuous intravenous infusion of cyclosporine A,CICsA),初始剂量3 mg/(kg·d),CsA血药浓度水平维持在300～500 ng/mL,55例患者在24 h内退热，74例患者在72 h内退热。其中4例患者出现高血压、2例患者出现高钾血症。在开始CICsA治疗时，有20例CAL的患者接受CsA治疗后，数量减少至5例。该研究认为CsA不仅可以减少KD引起的炎症，还可以对冠状动脉产生保护作用。该研究的样本量小，为回顾性研究，需要更多的前瞻性研究来证实CsA的疗效。Suzuki H等[18]对28例难治性KD患者，予以口服CsA,4～8 mg/(kg·d),每天2次，维持药物浓度在60～200 ng/mL,其中22例患者CsA临床疗效较好，6例疗效不佳，4例发生冠状动脉瘤。该研究认为采用CsA治疗是难治性KD的一种安全有效的选择，但样本量小，CsA治疗的时机、剂量及安全性需进一步研究。Hamada H等[19]在一项随机对照、盲法试验中，对175例受试者，随机分组予以CsA 5 mg/(kg·d)及常规治疗(IVIG),研究发现治疗组的冠状动脉异常发生率低于常规治疗组，IVIG联合CsA作为IVIG无反应的KD患者的初级治疗对冠状动脉结局安全有效。Higashigawa M等[20]报道了5例难治性KD患者采用CsA联合泼尼松龙治疗，均观察到较好临床疗效，其中有1例出现冠状动脉短暂扩张，该报道认为CsA联合类固醇治疗可能是治疗难治性KD的有效治疗策略。Anzai T等[21]报告1例5岁KD且合并分泌型免疫球蛋白A(sIgA)缺乏的男孩静脉注射CsA 3 mg/(kg·d)后发热和炎症立即消退，没有发生冠状动脉病变，该病例报告认为CsA可用于有IVIG禁忌证且合并sIgA缺乏的KD患者。Collison J等[22]研究认为，与单独使用IVIG相比，IVIG联合CsA治疗可降低KD患者冠状动脉异常的发生率。Tremoulet A H等[23]对9例IVIG无反应KD患儿，使用CsA 3～5 mg/(kg·d)治疗，有4例患儿在开始治疗前发生冠状动脉瘤，用药后改善明显；7例持续性发热的患者中有6例在用药1 d内退热。该研究推荐先静脉输注CsA直到发热停止，改为口服，将快速减轻临床症状。Iio K等[24]研究认为有冠状动脉损害危险因素的IVIG无反应型KD患儿，联合应用CsA可降低冠状动脉损害风险。Lei W T等[25]研究认为大剂量IVIG联合类固醇或CsA治疗对改善难治性KD患儿的发热和降低CAL发生率有积极作用。Kameda S等[26]对6 147例接受泼尼松龙和141例接受CsA联合IVIG作为初始治疗的KD患者进行对照研究，发现CsA治疗组住院时间相较于泼尼松龙组明显缩短。Murayama Y等[27]对173例KD患者分别给予IVIG联合CsA及单独使用IVIG治疗，发现两组患者治疗耐药率相似。在这项研究中，与单独使用IVIG相比，没有找到选择IVIG联合CsA治疗的积极因素。由此可知，CsA给药和监测方案已成功用于部分IVIG耐药的KD患者。综上所述，联合应用CsA治疗难治性KD是安全有效的，相关研究对CsA的给药剂量及时机进行了初步探索，但CsA的应用能否减少难治性KD的复发率及降低冠状动脉损害的发生率等问题有待进一步大样本量的前瞻性实验数据来验证。

2.3 CsA临床应用不良反应及处理

CsA作为临床常用免疫抑制类药物，主要的不良反应有肾损害、心血管系统损害、神经系统损害及代谢方面的问题。Wang X等[28]的动物实验证实，在高脂血症的大鼠模型中，CsA可以通过调控血管内皮生长因子，使补体系统过度激活引起内皮损伤，最终导致动脉粥样硬化斑块形成。Honda K等[29]报道了1例难治性KD患儿发生曲霉病，给予CsA 4 mg/(kg·d),疗程16 d,在用药后的第9天，患儿血清学真菌葡聚糖定量测定及曲霉菌抗原测定阳性，该报告认为长时间的CsA和英夫利昔单抗治疗会诱导免疫抑制状态，导致曲霉病。Leyendecker M等[30]报道了1例接受CsA治疗的5个月婴儿的难治性KD伴银屑病样皮疹病例，在使用CsA后4周内发现银屑病样皮疹的消退，观察到CsA可缩短病程，并减少皮疹复发。Nishiyama Y等[31]报道了1例CsA治疗KD后由金黄色葡萄球菌引起的菌血症病例，患儿入院时血培养阴性，入院第3天，开始口服CsA 4 mg/(kg·d),疗程第5天，再次出现发热，血培养提示金黄色葡萄球菌，予以抗感染治疗后好转。该报道认为当CsA用于治疗年幼KD婴儿时，应评估血培养除外可能潜在的骨髓炎或关节炎。由此可见，在应用CsA治疗难治性KD时，应除外其他全身感染情况，尽量避免多种免疫抑制药物同时应用，定期检测。此外，CsA治疗难治性KD在一些研究中报道的不良反应很少。Hamada H等[19]在一项随机对照、盲法试验中没有报告使用CsA的患儿出现的确切的副作用。CsA的药物代谢动力学研究[32]发现，在适宜药物浓度内，儿童对CsA的药物清除率优于成人。这说明在儿童疾病中应用CsA可能更加安全。综上所述，CsA是治疗难治性KD患者的一种良好的选择，但其对心血管系统的影响具有两面性，因此，在临床应用中应全面评估患者情况，密切监测其血药浓度及药物副作用发生。

3、小结

目前CsA作为IVIG无反应型KD的辅助治疗方法，主要在KD优先治疗无效时应用，可抑制某些细胞因子的合成，同时能抑制T淋巴细胞的活化，在细胞介导的免疫调节及炎症反应中起重要作用。与其他治疗方法相比，具有服药方便、安全、价廉等优点。但对CsA治疗难治性KD的研究和认识尚未明确，如治疗的具体作用机制、安全剂量和不良反应及对KD冠状动脉损伤的预防、预后及复发率等问题都需要进一步多中心、大样本量研究。

参考文献:

[3]蒋志敬,薛桐,曲辉.钙调磷酸酶抑制剂治疗难治性川崎病的应用进展[J].儿科药学杂志,2023,29(5):57-60.

[7]熊祎,杜忠东.肿瘤坏死因子阻断剂在丙种球蛋白无反应川崎病患儿的应用[J].中华儿科杂志,2020,58(3):248-251.

[8]隋坤鹏,孙一丹,王海燕,等.川崎病治疗研究的新进展[J].医学综述,2021,27(1):110-115.

基金资助:2023年重庆市医疗服务与保障能力提升中央补助资金,渝财社[2023]50号;

文章来源:刘丰贤,蒋颖,陈春余,等.环孢素治疗难治性川崎病的研究进展[J].儿科药学杂志,2025,31(01):59-62.