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川崎病患儿凝血指标变化对发生静脉免疫球蛋白抵抗的影响

2025-01-13 65 上传者：管理员

摘要：目的探究凝血指标变化对川崎病(KD)患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的影响，为改善患儿预后提供经验。方法本研究采用前瞻性研究方法，纳入2018年4月至2022年4月我院收治的180例KD患儿，所有患儿均行免疫球蛋白治疗。于治疗前检测患儿血清D-二聚体(D-D)、凝血四项[活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)]水平，设计患儿基线资料调查表，记录研究所需资料。治疗后统计KD患儿静脉免疫球蛋白抵抗的发生情况，依据免疫球蛋白抵抗的发生情况分为发生组、未发生组。将可能的因素纳入，重点分析凝血指标变化对患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的影响，探究其对KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的预测价值。结果本研究180例行免疫球蛋白治疗的KD患儿中发生静脉免疫球蛋白抵抗41例，占比22.78%(41/180)。发生组患者治疗前血清D-D、FIB、白细胞介素-6(IL-6)、中性粒细胞百分比(NEUT%)均高于未发生组(P<0.05)；两组APTT、TT、PT及其他基线资料比较(P>0.05)。经Logistic回归分析结果显示，治疗前血清D-D、FIB、IL-6、NEUT%高是KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的危险因素(OR>1,P<0.05)。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，结果显示，血清D-D、血清FIB及联合预测KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的曲线下面积(AUC)均≥0.07，其中联合预测价值最高。结论治疗前血清D-D、FIB水平高是KD患儿并发静脉免疫球蛋白抵抗的危险因素，联合检测二者水平可用于预测评估患儿静脉免疫球蛋白抵抗发生风险。

关键词：
D-二聚体
免疫球蛋白抵抗
凝血功能
川崎病
纤维蛋白原
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小儿皮肤黏膜淋巴结综合征也称川崎病(Kawasaki disease,KD)，为儿童期常见的急性自限性血管炎，典型临床表现为发热、皮疹、颈部淋巴结肿大等，可累及心脏引起冠状动脉瘤，不及时接受诊治，冠状动脉瘤的破裂可能会引发心肌梗死、心肌炎或血栓闭塞等不良事件[1]。临床治疗KD的目标是控制血管炎症、减轻冠脉损伤程度，早期应用静脉注射免疫球蛋白治疗可有效预防患儿冠脉发生病变，其与阿司匹林联合使用，可有效减少患儿并发冠状动脉瘤[2]。但临床研究发现，部分患儿首次接受静脉注射免疫球蛋白治疗后仍会出现持续或反复发热和进行性冠状动脉扩张的问题，即发生静脉免疫球蛋白抵抗，预后较差。因此，对KD患儿并发静脉免疫球蛋白抵抗进行早期预测评估，是提高患儿临床疗效，改善其生存质量的重要举措。D-二聚体(D-Dimer,D-D)及凝血四项是人体重要的凝血指标，有研究指出，KD患儿凝血功能紊乱异常会通过自身免疫-炎症-凝血轴机制增强炎症反应，降低机体对免疫球蛋白的敏感性，影响免疫球蛋白治疗疗效[3-4]。为进一步丰富凝血指标变化在KD患儿并发静脉免疫球蛋白抵抗的预测评估中的应用价值，本研究纳入180例KD患儿为研究对象，重点分析D-D、凝血四项对KD患儿并发静脉免疫球蛋白抵抗的影响，现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

本研究采用前瞻性研究方法，经医院医学伦理委员会审核批准，纳入2018年4月至2022年4月我院收治的180例KD患儿为研究对象。患儿家属均签署知情同意书。

1.2入选标准

纳入标准：KD符合《儿科学(第9版)》[5]中的诊断标准，且经体格检查、影像学检查、实验室检查证实；首次发病；入院前未接受任何形式治疗，于本院拟行免疫球蛋白治疗；患儿情绪稳定，依从性良好，可配合本次研究。排除标准：合并支气管哮喘、肺结核等肺部疾病；伴先天性心脏病；合并出疹性病毒感染、猩红热、病毒性心肌炎；伴心、肝、肾等重要脏器功能不全；合并自身免疫系统疾病；伴凝血功能障碍。

1.3方法

1.3.1治疗方法

所有患儿均予以抗炎、退热、营养支持、纠正水电解质紊乱等常规治疗。于患儿发病10d内一次性静脉输注静注人免疫球蛋白(山西康宝生物制品有限公司，国药准字：S19994004，规格：2.5g/瓶)2.0g/kg。

1.3.2 KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗判定方法

首次进行免疫球蛋白静脉注射后48h，患儿发热不退(体温≥37.5℃)，或给药后2-7d症甚至2周内出现体温再次回升，且再次出现至少一项KD的主要症状)，即判定为发生静脉免疫球蛋白抵[6]。依据免疫球蛋白抵抗的发生情况分为发生组、未发生组

1.3.3血清D-D、凝血四项检测

于治疗前，采集患儿空腹外周肘静脉血3m L，以4000r/min转速离心10min，离心半径15.0cm，取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清D-D水平，试剂盒购自武汉云克隆科技股份有限公司；采用半自动凝血分析仪(济南爱来宝仪器设备有限公司，型号：HF6000-4)检测凝血酶时间(Thrombin time,TT)、凝血酶原时间(Prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(Activated partial thromboplastin time,APTT)及纤维蛋白原(Fibrinogen,FIB)水平。

1.3.4基线收集方法

设计患儿基线资料调查表，包括：(1)一般基线资料：年龄、性别(男、女)、发病至接受免疫球蛋白治疗时间、皮疹(有、无)、淋巴结肿大(是、否)、口唇干裂(有、无)、手足硬肿(是、否)、治疗前合并冠动脉损伤(是、否)、治疗前合并低蛋白血症(是、否，血清总蛋白<60g/L或白蛋白<35g/L)、无菌性脓尿(有、无)。(2)实验室指标：于治疗前采集患儿外周肘静脉血5m L，以4000r/min速率(离心半径15.0cm)离心10min，取血清，采用酶联免疫吸附测定法测定白细胞计数(white blood cell count,WBC)、中性粒细胞的百分比(Neutrophil%,NEUT%)、血清白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)水平。

1.4统计学处理

采用SPSS 25.0软件处理数据，全部计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的计量资料以表示，采用t检验；以%和n表示计数资料，采用χ2检验，采用Logistic回归分析检验KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的影响因素；绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线，得到曲线下面积(area under the curve,AUC)，分析相关指标对KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的预测价值，AUC<0.5表示无价值，0.5≤AUC<0.7预测价值较低，0.7≤AUC<0.9预测价值中等，AUC≥0.9预测价值高。以P<0.05为差异有统计意义。

2、结果

2.1 KD患儿静脉免疫球蛋白抵抗发生情况

本研究180例行免疫球蛋白治疗的KD患儿中发生静脉免疫球蛋白抵抗41例，占比22.78%(41/180)，未发生静脉免疫球蛋白抵抗139例，占比77.22%(139/180)。

2.2两组一般基线资料、凝血指标比较

发生组患者治疗前血清D-D、FIB、IL-6、NEUT%均高于未发生组(P<0.05)；两组APTT、TT、PT及其他基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1、表2。

2.3 KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的影响因素的Logistic回归分析

将KD患儿静脉免疫球蛋白抵抗发生情况作为因变量(1=发生，0=未发生)，将治疗前血清D-D、FIB、IL-6、NEUT%作为自变量(均为连续变量)，经Logistic回归分析，结果显示，治疗前血清D-D、FIB、IL-6、NEUT%高是KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的危险因素(OR>1,P<0.05)。见表3。

2.4血清D-D、血清FIB对KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的预测价值

以KD患儿静脉免疫球蛋白抵抗发生情况作为状态变量(1=发生，0未发生)，纳入治疗前血清D-D、血清FIB作为检验变量，绘制ROC曲线(见图1)，结果显示，血清D-D、血清FIB及联合预测KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的AUC均≥0.07，其中联合预测价值最高，当各指标取最佳阈值时，可获得最佳预测价值。见表4。

表1 两组一般基线资料比较

表2 两组D-D、凝血四项水平比较

表3 KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的影响因素的Logistic回归分析结果

图1 血清D-D、FIB对KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗预测价值的ROC曲线。

表4 血清D-D、血清FIB对KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的预测价值

3、讨论

KD急性期的首选治疗方案为免疫球蛋白大剂量冲击和联合阿司匹林同步治疗，可降低KD患儿冠状动脉损伤的发生率。临床发现，并非所有KD患儿经治疗后均可获得良好预后，部分患者治疗后会发生静脉免疫球蛋白抵抗，此类患儿并发冠状动脉瘤、脓毒症、长期后遗症的风险较大[7]。对此，若能够早期精准识别KD患儿发生免疫球蛋白抵抗的影响因素，则可为患儿的预防治疗提供循证依据，显著减少静脉免疫球蛋白抵抗的发生。

现代研究表明，KD的病理生理基础是全身性中小血管炎，急性期的血管炎症可导致患儿机体凝血和纤溶系统失衡，血液处于高凝状态，两者可相互作用、逐级放大全身炎症反应，引起多种血流动力学改变，破坏免疫屏障，增加治疗难度[8-9]。D-D、凝血四项常用于筛查内、外源性因子浓度变化引起血液抗凝与血栓前状态，是反映人体纤溶功能与凝血系统的重要指标。本研究经Logistic回归分析，结果显示，治疗前血清D-D、FIB与KD患儿静脉免疫球蛋白抵抗发生有关，二者水平异常升高会增加患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的风险。

分析其原因在于，人体的凝血-免疫-炎症三大系统既相互独立，又存在复杂的交互作用，FIB是在肝脏中合成的一种具有凝血功能的蛋白质，其会在KD急性期间患儿组织和血管内皮损伤过程中转化为血凝块，其水平持续升高会增加血液粘滞性和外周阻力，造成过度的血液凝固和血栓形成，增加血管弹性蛋白的分解和炎性细胞的浸润，加重原有的血管炎，损伤免疫屏障，进而易并发静脉免疫球蛋白抵抗[10]。D-D是交联纤维蛋白在纤维酶作用下的特异性降解产物，其水平异常升高表明机体存在高凝状态和血栓形成倾向，易引起血管微栓塞，导致血小板和炎性细胞活化及血管痉挛，增强局部炎症反应，继而加重机体炎症反应，导致机体免疫功能持续损伤，影响免疫球蛋白产生抗原-抗体复合物功能，导致静脉免疫球蛋白治疗获益受损，最终增大静脉免疫球蛋白抵抗发生风险[11-12]。此外，本研究还指出血清IL-6、NEUT%高是KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的危险因素，这进一步证实自身免疫-炎症-凝血轴机制在KD患儿并发静脉免疫球蛋白抵抗发生中具有重要地位。建议KD患儿治疗前加强筛查和抗炎治疗，从而降低不良预后风险。

为进一步明确血清D-D、FIB在KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的预测价值，本研究对其绘制了ROC曲线图，结果显示，清D-D、血清FIB及联合预测KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗的AUC均≥0.07，其中联合预测价值最高。说明血清D-D、FIB在KD患儿发生静脉免疫球蛋白抵抗中具有良好的应用价值。建议在KD患儿免疫球蛋白治疗前检测血清D-D、FIB水平，预测患儿静脉免疫球蛋白抵抗发生风险；同时可以将D-D、FIB作为治疗靶点，在对KD患儿开展静脉注射免疫球蛋白治疗的同时予以相关抗凝药物，降低患儿不良预后风险。

综上所述，治疗前血清D-D、FIB水平高会导致KD患儿并发静脉免疫球蛋白抵抗的风险增加，治疗前联合检测KD患儿血清D-D、FIB水平可用于预测评估患儿静脉免疫球蛋白抵抗发生风险。

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