儿童早期神经发育是指以神经系统发育为基础,表现为儿童早期认知、语言、社交、情感及运动等各方面的发育,而发育迟缓则是指在特定的发展阶段上达到一般预期发展水平的能力相较于同龄人存在明显延迟[1]。儿童早期神经发育迟缓可能在近期导致儿童学业困难、社交障碍及包括注意力缺陷多动障碍、孤独症谱系障碍等在内的多项疾病负担,远期则会使子代未来的教育和职业发展受限,增加发生焦虑、抑郁等心理健康问题的风险,从而导致家庭和社会负担加重[2-4]。一项流行病学调查[5]显示,2010年全球5岁以下儿童发育迟缓率约为30%。2015年我国的一项全国性儿童发育迟缓调查研究[6]同样显示,有39.7%的儿童在沟通、运动及社交等各领域至少出现一项发育迟缓问题。因此,早期识别和干预儿童发育迟缓问题,减轻发育障碍对儿童发展的负面影响和社会负担,对社会、家庭及个人均具有十分重要的公共卫生意义[7]。相关研究[8-9]表明,维生素D作为孕期重要的营养素,在子代生命早期的大脑和神经发育中发挥着重要作用。然而,目前关于孕期维生素D与子代生命早期神经发育的关联研究结论尚不一致。2015年美国的一项研究[10]发现,母亲孕中期维生素D水平与子代2岁时的接受性语言呈正相关关系,但与认知或表达性语言无关;2023年在我国上海开展的一项研究[11]显示,孕期脐带血维生素D充足与子代24月龄时的认知、语言及运动发育呈正相关关系;但希腊和美国的两项研究[12-13]却发现维生素D浓度与子代认知功能无关。本研究探讨舟山海岛地区孕妇不同孕期维生素D水平对子代早期不同月龄神经发育的影响,旨在为临床干预和公共卫生政策制定提供理论依据。

1、资料与方法

1.1资料来源

本研究采用前瞻性队列研究设计,以舟山市妇女儿童医院作为主要研究现场。选取2021年1月—2024年10月在舟山市妇女儿童医院进行围产保健检查并分娩的孕产妇及其子代作为研究对象。纳入标准(满足以下所有条件):①年龄20~45岁;②在本院确认怀孕并建立围产期保健卡;③既往无精神疾病史和精神疾病家族史;④子代于3、6、8、12月龄4个体检时点中至少完成1次神经发育筛查;⑤在孕期产检中至少完成1次血浆25-(OH)D检测;⑥单胎妊娠;⑦孕妇同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准(满足以下任一条件):①孕妇孕前患有恶性肿瘤、严重糖尿病及严重高血压等慢性疾病;②孕妇孕期出现明显的躯体性疾病或急慢性疾病等;③子代出现早产、死胎、胎儿畸形及流产等状况;④孕妇或子代存在无法完成问卷采集等情况。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1孕期和出生资料来源

在孕妇建册时(孕8~12周)采用面对面询问和自填问卷相结合的调查方式收集研究对象的社会人口学和婚育史等相关信息。在产妇分娩时记录分娩孕周、新生儿性别并测量新生儿出生体重。

1.2.2维生素D检测和分组标准

采用高效液相色谱串联质谱分析法(HPLC-MS)测定孕妇不同孕期(孕早期、孕中期及孕晚期)的血浆25-(OH)D2和25-(OH)D3水平,总25-(OH)D=25-(OH)D2+25-(OH)D3。考虑到人群维生素D缺乏的流行情况,本研究将孕妇按25-(OH)D水平分为维生素D缺乏组(<20ng/ml)和维生素D非缺乏组(≥20ng/ml)。

1.2.3子代神经发育状况评估和结局定义

在子代出生后1年内于3月、6月、8月及12月共4个月龄时点由专业医护人员对其进行神经发育状况评估。根据美国疾病预防控制中心(CDC)发布的儿童发育里程碑,并结合国家卫生健康委员会发布的《儿童心理行为发育问题预警征象筛查表》,舟山市妇女儿童医院制定的儿童神经发育筛查表用以评估儿童于3月、6月、8月及12月共4个月龄时点、4个维度(包括社交/情感里程碑、运动/身体发育里程碑、认知里程碑及语言/沟通里程碑)的神经发育状况。由受过专业训练的医生对不同月龄来院保健体检的儿童进行神经发育具体条目的筛查,能够完成相应动作或指令则被认定为该月龄该项条目通过,否则认定为不通过;能够同时完成当前月龄某一发育里程碑下的所有条目,则被认定为该月龄该发育里程碑通过,否则认定为不通过。基于以上的评价指标,共同判定儿童3~12月龄的神经发育情况。

1.3统计学分析

以EpiData3.1软件进行数据录入,以R3.5.1软件进行统计学分析。计量资料数据采用(x±s)表示,计数资料采用[例(%)]表示。采用多因素logistic回归模型分别分析各孕期维生素D是否缺乏(以维生素D缺乏组作为参照)与子代不同月龄神经发育之间的关联,以比值比(OR)和95%置信区间(95%CI)作为评估关联强度的指标。以上所有检验均为双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1研究对象基本情况

本研究共纳入1768对孕妇及其子代,其中孕妇的平均年龄为(28.49±3.52)岁,平均孕前BMI为(21.10±2.82)kg/m2,平均初潮年龄为(13.97±1.26)岁。孕妇学历为初中及以下149例,占8.43%;高中307例,占17.36%;大专及以上1312例,占74.21%。孕妇首次怀孕881例,占49.93%;怀孕2次494例,占27.94%;怀孕3次及以上393例,占22.23%。孕妇为首次生产1369例,占77.43%;第2次生产394例,占22.29%;第3次及以上5例,占0.28%。子代包括男孩948例(53.6%)和女孩820例(46.4%)。新生儿出生孕周为(39.00±1.53)周,出生体重为(3.33±0.47)kg。孕妇血浆总25-(OH)D水平为(22.53±11.58)ng/ml,其中血浆25-(OH)D2水平为(1.10±1.96)ng/ml,血浆25-(OH)D3水平为(21.42±11.57)ng/ml。孕妇维生素D缺乏状态911例,维生素D缺乏率为51.53%。

2.2孕妇孕早期维生素D缺乏与子代不同月龄神经发育之间的关联

相较于孕早期维生素D缺乏组,维生素D非缺乏状态有利于提升3月龄时子代逗引时会微笑(OR=2.26,95%CI:1.19~4.45)和社交/情感里程碑(OR=2.26,95%CI:1.19~4.45)的完成率,6月龄时俯卧抬头(OR=3.00,95%CI:1.19~7.96)、逗引时微笑(OR=2.94,95%CI:1.20~7.59)、竖抱时能自己控制头(OR=2.84,95%CI:1.16~7.31)、手能张开(OR=3.00,95%CI:1.19~7.96)及社交/情感里程碑(OR=2.31,95%CI:1.14~4.94)的完成率。但未观察到孕早期维生素D缺乏与3月龄时子代俯卧抬头(OR=1.54,95%CI:0.88~2.73)、竖抱时能自己控制头(OR=0.84,95%CI:0.48~1.48)、手能张开(OR=1.54,95%CI:0.85~2.88)及运动/身体发育里程碑(OR=0.84,95%CI:0.50~1.43)之间存在关联。未观察到与6月龄时笑出声(OR=0.97,95%CI:0.20~7.29)、伸手抓玩具(OR=1.71,95%CI:0.78~3.92)、会翻身(OR=1.42,95%CI:0.88~2.33)、照镜子时对自己微笑(OR=1.67,95%CI:0.48~7.92)、认生(OR=2.12,95%CI:0.99~4.76)、用手支撑坐(OR=1.2895%CI:0.79~2.10)、运动/身体发育里程碑(OR=1.44,95%CI:0.95~2.22)和认知里程碑(OR=1.71,95%CI:0.78~3.92)之间存在关联。也未观察到孕早期维生素D缺乏与子代8月龄、12月龄神经发育之间的关联(均P>0.05)。

2.3孕妇孕中期维生素D缺乏与子代不同月龄神经发育之间的关联

未发现孕妇孕中期维生素D缺乏和子代3月、6月、8月及12月龄神经发育之间存在关联(均P>0.05),调整相关混杂因素后,与上述结果一致。

2.4孕妇孕晚期维生素D缺乏与子代不同月龄神经发育之间的关联

相较于孕晚期维生素D缺乏组,维生素D非缺乏状态与6月、8月龄的大多数神经发育检查完成率呈正相关关系,发育里程碑也呈现相类似的结果,即维生素D非缺乏状态有利于提升6月龄时子代俯卧抬头(OR=3.26,95%CI:1.68~6.50)、逗引时会微笑(OR=3.26,95%CI:1.68~6.50)、竖抱时能自己控制头(OR=3.08,95%CI:1.60~6.10)、手能张开(OR=3.26,95%CI:1.68~6.50)、伸手抓玩具(OR=2.25,95%CI:1.23~4.17)、认生(OR=2.18,95%CI:1.21~3.97)的完成率,但未观察到孕晚期维生素D缺乏与6月龄时子代会翻身(OR=1.31,95%CI:0.83~2.09)、照镜子时对自己微笑(OR=0.34,95%CI:0.07~1.21)之间存在关联。同时,维生素D非缺乏状态有利于提升8月龄时子代俯卧抬头(OR=2.69,95%CI:1.24~6.12)、逗引时会微笑(OR=2.69,95%CI:1.24~6.12)、竖抱时能自己控制头(OR=2.57,95%CI:1.17~5.86)、手能张开(OR=2.69,95%CI:1.24~6.12)、伸手抓玩具(OR=2.57,95%CI:1.17~5.86)、会翻身(OR=2.46,95%CI:1.15~5.47)、认生(OR=2.57,95%CI:1.17~5.86)及用手支撑坐(OR=2.42,95%CI:1.13~5.40)的完成率。孕晚期维生素D非缺乏是6月龄时期社交/情感里程碑(OR=2.08,95%CI:1.21~3.61)和认知里程碑(OR=2.57,95%CI:1.23~4.17)的保护因素,也是8月龄时期的社交/情感里程碑(OR=2.57,95%CI:1.17~5.86)、运动/身体发育里程碑(OR=2.33,95%CI:1.12~5.06)及认知里程碑(OR=2.57,95%CI:1.17~5.86)的保护因素。但调整相关混杂因素后,未观察到孕晚期维生素D缺乏与子代3月龄、12月龄神经发育之间的关联。

3、讨论

儿童神经发育的过程非常复杂,涉及包括神经形成、神经元的增殖和迁移、突出发生及髓鞘形成等多个环节,这一过程自受孕开始一直持续至子代成年,而遗传、环境及孕期营养等多方面因素均会影响神经发育情况[14-15]。其中,维生素D作为孕期重要的营养素,在子代生命早期的大脑和神经发育中发挥着重要作用[8-9]。维生素D是一种脂溶性维生素,主要包括维生素D3(胆钙化醇)和维生素D2(麦角钙化醇)[16]。维生素D缺乏或不足已经成为当下全球性的公共卫生问题,美国、加拿大及欧洲地区的成年人维生素D缺乏率在20%~80%之间,在亚洲地区则更高;在孕妇人群中,美国孕妇维生素D缺乏率在27%~91%之间,亚洲孕妇则在22.9%~90.3%[17-18]。既往基于舟山海岛地区孕妇队列的数据[19]显示,孕产妇孕早、中及晚期的维生素D缺乏率分别为65.26%、33.56%及32.12%,孕妇人群的维生素D缺乏现状不容乐观。而本研究结果发现,舟山地区孕妇孕期维生素D缺乏率高达51.53%,与上述研究结果基本一致。

孕期维生素D与子代神经发育之间的关联尚存争议。美国一项纳入1503对母子的观察性研究[10]发现,孕期维生素D水平与子代2岁时的接受性语言呈正相关关系,但与认知能力无关。而希腊一项纳入487对母子的队列研究[13]则显示,孕期暴露于高维生素D水平与子代4岁时的认知能力呈正相关。此外,一项随机对照试验[20]结果显示,与维生素D标准剂量补充(400IU/d)相比,在孕晚期给予较大剂量补充(2800IU/d)并不能改善生命前6年的神经发育状况。本研究结果发现,孕早期维生素D非缺乏状态是子代3月龄、6月龄的社交/情感里程碑能力发育方面的保护因素,未观察到孕早期维生素D缺乏与子代8月龄、12月龄神经发育之间的关联。也未发现孕中期维生素D缺乏与子代3月、6月、8月及12月龄神经发育之间存在关联。孕晚期维生素D非缺乏状态与子代6月龄、8月龄的大多数神经发育检查完成率呈正相关关系,发育里程碑也呈现相类似的结果,但未观察到孕晚期维生素D缺乏状态与子代12月龄神经发育之间的关联。造成结果差异的原因可能有以下几点:其一,现有研究采用不同的量表评分,可能对结果划定存在差异,导致高估或低估某一领域的发育情况[21];其二,研究间的子代随访时点存在较大差异,胎儿期子代维生素D均由母体提供,但出生后子代可能拥有更多样的维生素D来源,并且在发育方面受到来自家庭、学校及社会的影响;其三,研究对象的选择和样本量的大小均可能影响结果。

对于不同孕期维生素D对子代神经发育的影响,现有研究[22]主要集中于孕早、中期,认为孕早期是儿童大脑发育的重要时点,因此孕早期维生素D水平是影响子代神经发育的重要因素。然而动物实验[23]显示,孕晚期维生素D缺乏会破坏大鼠后代的大脑功能,孕早期缺乏则不会。事实上,伴随着孕期膳食、补剂及日照等状况的改变,孕晚期的维生素D水平可能更好地反映了孕期维生素D代谢和储存的整体情况。此外,受孕至出生后2岁均为大脑神经发育的关键时期,较长的时间跨度伴随着更多的混杂因素,然而相关研究却较为有限[24]。因此,维生素D改善儿童神经发育的敏感窗口仍需要更多的研究进行证实。

本研究也存在部分局限性:其一,本研究立足舟山海岛地区,舟山海岛地区地理位置特殊,人群结构和饮食结构较为单一,使结论外推受限;其二,本研究未能收集孕妇膳食情况与维生素D补充情况;其三,未能收集子代维生素D水平,期待在未来的研究中加以完善。

综上所述,孕期维生素D水平可能与子代6月龄、8月龄时期社交/情感、运动/身体发育、认知等3个方面的神经发育有关。相较于孕中期,孕早期和孕晚期维生素D与子代早期神经发育的关联性更强。建议孕前或孕期加强维生素D水平的监测,并适当补充维生素D。

基金资助:浙江省医药卫生科技计划项目(2023KY1304);浙江省舟山市科技计划项目(2019C31107,2024C31012);浙江省舟山市医药卫生科技计划项目(2022YA19);

文章来源:傅佳艳,庄严,张莹,等.孕期维生素D水平与子代早期神经发育的相关性研究[J].中国妇幼保健,2025,40(13):2333-2337.