血脂异常是动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)的独立危险因素,降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平,可显著减少ASCVD的发病,2016年欧洲心脏病学会(ESC)血脂异常管理指南[1]仍强调将降低LDL-C作为最主要的治疗靶点,到目前为止,所有关于血脂防治的指南均将LDL-C作为首要治疗靶点。且一系列他汀类药物干预试验:斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究(4S)[2]、胆固醇和心脏事件复发研究(CARE)[3]、缺血性心脏病普伐他汀长期干预研究(LIPID)[4]等均表明他汀类药物可降低冠心病死亡率,在冠心病二级预防中具有重要作用。但LDL-C的目标值应该是多少仍有争议。

1、调脂指南推荐LDL-C的目标值

在美国成人胆固醇教育计划专家组第四次报告(NCEPATPⅣ)指南即将问世之前,多位心脏病学家呼吁取消LDL-C目标值,并且已向ATPIV委员会投送了公开信[5]。信中提到,治疗达标策略尚未经过临床试验的检验,人们认为该策略有效是基于对临床试验数据的外推,实际上能够降低风险的是他汀类药物而非治疗达标,因此,根据风险高低采取大剂量他汀类药物治疗的个体化治疗策略,可以在治疗较少患者的同时预防更多的冠脉事件,可以比强调LDL-C达标的治疗策略挽救更多生命。

部分国外血脂异常管理指南不推荐设定调脂目标值。2013美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南[6]认为:依循证医学证据,所有调脂药中,仅单独应用他汀类药可以改善患者的预后;同样剂量的同一种他汀类药物,对同样LDL-C水平的不同患者,降脂幅度完全不一样;降脂治疗的唯一最终目的是减少心血管事件,而不是替代终点LDL-C水平。且基于目前随机对照试验数据,不能明确调脂治疗应达到何种目标,而且不知道更低的治疗目标与另一较高目标相比,是否可获得ASCVD风险的额外降低幅度,因此建议取消LDL-C目标值。

上述可见,尽管国外部分指南不推荐设定调脂目标值,但通过他汀治疗得到获益的结果是明确的。随着时代发展,降低LDL-C的目标值逐渐发生变化,但总体趋势是越来越低的,尤其是高危人群。

2016年我国根据未来10年ASCVD发病危险的评估,设定调脂目标值:极高危者LDL-C<1.8mmol/L,高危者LDL-C<2.6mmol/L,中危和低危者LDL-C<3.4mmol/L。如果LDL-C基线值较高,且现有调脂药物标准治疗3个月后,难以使LDL-C水平降至基本目标值,则可考虑将LDL-C水平至少降低50%作为替代目标。临床上,也有部分极高危患者LDL-C基线值已在基本目标值以内,这时可考虑将其LDL-C水平从基线值降低30%左右作为目标[7]。

2017年初,美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学会(AACE/ACE)发布了在2012年版指南基础上首次更新的血脂异常管理指南[8],提出了新的人群危险分层和相应的LDL-C靶目标值,将极高危人群细分出超级或极端高危(Extremerisk),并建议此类患者的LDL-C降至55mg/dl以下。极端高危人群定义为有进展的ASCVD,包括LDL-C<70mg/dl但仍然有不稳定型心绞痛者,合并糖尿病、慢性肾病(ChronicKidneyDiseases,CKD)3～4期、和(或)家族性高胆固醇血症、或早发ASCVD者(男性<55岁,女性<65岁)。

2、LDL-C是否越低越好

从疗效看,CARE研究[3]发现,LDL-C降到125mg/dl以下时,临床获益转归未见进一步增加。该研究纳入4195例心肌梗死病史的患者,研究开始时,LDL-C基线平均水平为3.61mmol/L(139mg/dl),使用普伐他汀40mg/d,平均随访5年,LDL-C平均下降32%,主要冠心病事件减少26%,而这种减少在LDL-C低于3.25mmol/L(125mg/dl)的患者中没能显示出来。

2016年一项回顾性研究结果[9],分析了31619例接受他汀治疗的稳定型缺血性心脏病患者,依治疗后LDL-C值分为3组:2.6～3.4mmol/L(100～130mg/dl,n=5751)、1.8～2.6mmol/L(70～100mg/dl,n=16782)、≤1.8mmol/L(70mg/dl,n=9086)。研究的主要终点是主要不良心血管事件(majoradversecardiovascularevents,MACE),包括急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成形术或旁路移植术、卒中及全因死亡率之复合终点。平均随访1.6年间,共计9035例患者罹患MACE。LDL-C在1.8～2.6mmol/L(70-100mg/dl)组MACE发生风险最低。

LDL-C是机体正常生理代谢所需,参与合成固醇类激素、胆酸及构成细胞膜[10],然而目前维持人体正常生理代谢所需的最低LDL-C水平具体是多少尚无定论。

3、进一步降低LDL-C获益更多

4S研究[2]中,对于治疗前LDL-C水平非常高的人群,给予他汀治疗后,即使LDL-C水平未达到100mg/dl,同样也得到了心血管事件危险性下降35%的获益。该研究纳入4444例心绞痛或心肌梗死病史,且血清胆固醇介于5.5～8.0mmol/L之间的患者,在低脂饮食控制下,随机双盲分为辛伐他汀治疗组和安慰剂组,平均随访5.4年,LDL-C平均降至4.9mmol/L(189mg/dl),总死亡率下降30%,主要冠脉事件下降34%。

心脏保护研究(HPS)[11]纳入20536名40～80岁患有冠心病或其他动脉疾病、糖尿病,胆固醇>3.5mmol/L的患者,随机分为辛伐他汀40mg/d治疗组和安慰剂组,平均随访5年,其中基线LDL-C低于2.98mmol/L的患者经治疗,LDL-C降至1.87(72mg/dl),冠心病危险性降低21%。

普伐他汀或阿托伐他汀的评价和感染治疗——心肌梗死溶栓22试验(PROVEITTIMI22)研究[12]纳入4162例急性冠脉综合征患者,发病10d内开始使用80mg/d阿托伐他汀强力降脂,对比40mg/d普伐他汀标准降脂的作用,平均随访12个月,普伐他汀标准降脂使LDL-C下降到2.46mmol/L(95mg/dl),阿托伐他汀下降到1.60mmol/L(62mg/dl),两年主要终点(全因死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管重建和卒中)发生率分别为26.3%和22.4%,强力降低LDL-C使主要终点进一步减少16%。

进一步降低终点事件:葆至能疗效国际试验(ImprovedReductionofOutcomes:VytorinEfficacyInternationalTrial,IMPROVE-IT)研究[13]共纳入18144例LDL-C<125mg/dl的急性冠状动脉综合征患者,随机双盲分为辛伐他汀(40mg/d)单药治疗组和辛伐他汀(40mg/d)与依折麦布(10mg/d)联合治疗组。治疗1年后,单药治疗组平均LDL-C水平为1.8mmol/L,联合治疗组为1.4mmol/L(53mg/dl),联合治疗组LDL-C水平较单药治疗组降低23%。治疗7年后,单药治疗组心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、因不稳定型心绞痛发作再入院、冠状动脉血运重建(随机分组后≥30d)等复合终点发生率为34.7%,联合治疗组为32.7%,联合治疗组患者主要复合终点发生率较单药治疗组降低6.4%。

一项评估Alirocumab安全性和有效性的大型长期随机盲法平行安慰剂对照试验(ODYSSEYLONGTERM)研究[14]纳入2341例心血管事件高危患者,其LDL-C>70mg/dl,平均水平为123mg/dl,目前正在接受他汀最大耐受剂量,伴或不伴其他降脂治疗。将患者以2∶1的比例随机分配到Alirocumab(150mg)组或安慰剂组,每两周皮下注射1ml药物或安慰剂。随访24周时,Alirocumab组(n=1553)与安慰剂组(n=788)相比,LDL-C水平降低了62%(P<0.001);随访78周时,Alirocumab组心血管事件发生率显著低于安慰剂组(1.7%比3.3%,HR为0.52,95%CI为0.31～0.90,P=0.02)。

评价在优化他汀治疗的基础上中用PCSK9抑制剂evolocumab能否进一步降低心血管事件风险的随机、双盲、安慰剂对照的国际大规律多中心临床试验(FOURIER)研究[15]共纳入27564例存在心肌梗死、缺血性卒中或外周血管疾病,优化他汀治疗基础上LDL-C≥70mg/dl或非HDL-C≥100mg/dl的患者。按1∶1随机分组,一组接受Evolocumab皮下注射,每两周140mg或每月420mg,另一组接受安慰剂皮下注射。一级复合终点为心血管病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建。关键二级终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。平均随访2.2年,相比较于安慰剂组,LDL-C从2.4mmol/L降至0.78mmol/L,降低59%;一级复合终点降低15%,关键二级终点降低20%。基线LDL-C水平最低组由治疗前的1.9mmol/L降至0.57mmol/L,关键二级终点下降22%,下降幅度超过基线LDL-C水平最高组(从3.3mmol/L降至1.1mmol/L,事件发生率下降17%)。与此同时,两组不良反应发生率均很低(2.1%vs1.6%),且差异无统计学意义,Evolocumab组仅在注射部位的轻度不良反应高于安慰剂组。且Evolocumab组LDL-C降至如此低的水平并未增加出血性卒中、新发糖尿病和认知功能障碍等风险。

评价Alirocumab对近期发生ACS患者心血管预后的影响,为事件驱动的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(ODYSSEYOUTCOMES)[16]证实,对于1年内发生急性冠脉综合征(ACS)的患者,在强化他汀治疗的基础上,使用PCSK9(Proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9)抑制剂Alirocumab可将LDL-C目标值控制在25～50mg/dl,且可进一步减少MACE、心肌梗死和缺血性卒中,并降低全因死亡,同时安全性和耐受性良好。该研究纳入57个国家(包括中国在内)1315个中心的18924名患者(平均年龄58岁,25%为女性),入选标准为:年龄≥40岁;随机化前1～12个月发生ACS;随机化前正接受2～16周最大耐受剂量的阿托伐他汀(40～80mg/d)或瑞舒伐他汀(20～40mg/d);LDL-C≥70mg/dl,或HDL-C≥100mg/dl,或载脂蛋白B≥80mg/dl。患者被随机分配到Alirocumab组(n=9462)或安慰剂组(n=9462),每两周接受皮下注射75mg药物或安慰剂。至少随访2年,Alirocumab组的平均LDL-C水平为53.3mg/dl,安慰剂组为101.4mg/dl,Alirocumab组较安慰剂组下降54.7%。其中44%至少随访3年(中位随访2.8年),Alirocumab组有903名患者(9.5%)发生主要复合终点风险,如冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治疗的不稳定型心绞痛,安慰剂组有1052名患者(11.1%),前者发生率较后者降低了15%(HR=0.85;95%CI为0.78～0.93;P<0.001)。除了局部注射部位反应外(3.8%比2.1%),未发现任何不良反应的增加,Alirocumab治疗相关不良反应(75.8%比77.1%)和严重不良反应(23.3%比24.9%)均与安慰剂组无显著差异,整个研究期间安全且耐受性良好,并未观察到生物学问题、新发糖尿病及其他严重并发症等不良反应。该研究证实了在心血管高危人群将LDL-C进一步降低的益处[17]。研究预设了LDL-C的下降目标为30～50mg/dl,兼顾了将LDL-C降得更低的探索,证实了无论是他汀还是其他降脂药,只要降低LDL-C,就可以获益。

综上所述,从单用他汀到强化他汀、他汀联合依折麦布、他汀联合PCSK9抑制剂,LDL-C进一步降低,心血管事件发生率越低。故将LDL-C进一步降至调脂指南现有标准以下能使患者进一步受益。

4、强力降低LDL-C是否安全

他汀类药物抑制胆固醇的合成,但低水平LDL-C并不影响细胞膜功能、激素合成及神经认知状态。1983年有研究[18]表明,体外细胞孵育时,LDL-C在0.052-0.26mmol/L(2～10mg/dl)即进入平台期,在此范围内的低LDL-C水平不影响细胞膜流动性。安慰剂对照的PCSK9抗体长期作用(Descartes)研究[19]表明低水平LDL-C并不影响睾酮的水平。ODYSSEYLONGTERM研究[14]中神经认知不良事件发生并不与LDL-C水平正相关,其神经严重不良事件有明确的免疫或炎症相关原因,均不能用低水平LDL-C解释。上述各项研究中,研究结束时达到更低水平LDL-C并不增加不良事件的发生,包括肝脏、肌肉、肿瘤和卒中。

在美国保持土著生活方式的群居猎人,即使寿命达到70～80岁,也不发生动脉粥样硬化,他们的总胆固醇仅100～150mg/dl(2.6～3.9mmol/L),估计LDL-C约50～75mg/dl(1.3～1.9mmol/L)[20]。新生儿的LDL-C水平为30mg/dl左右[21],该LDL-C水平对生长发育无显著影响。先天低β载脂蛋白或PCSK9突变、缺乏的个体,LDL-C水平可低至16mg/dl,所有其他方面都很健康,肝功能正常[22]。因此,在健康生理状态下,LDL-C可达到很低水平。

5临床实践中如何看待他汀类降LDL-C的目标值

综上所述,近年各项临床研究均显示,支持进一步降低LDL-C能获益更多的证据更多、可信度更高,且使用他汀或新型降脂药物降低LDL-C是安全的。故提倡在临床实践中,应将LDL-C降到现有指南推荐水平以下,甚至30mg/dl。

临床实践中还应考虑到:(1)从全面防治动脉粥样硬化角度看,降低LDL-C只是抗动脉粥样硬化的一个方面,全面防治动脉粥样硬化涉及多靶点的治疗,如血压、血糖,而不应一味只关注血脂问题;(2)在卫生经济学中,他汀剂量倍增,药费成比例增加,结合患者危险分层,掌握调脂强度与获益的关系,避免加重患者经济负担;(3)从患者依从性角度看,治疗性生活方式改变和调脂药物治疗必须长期坚持;(4)生活方式的改变是降低心血管事件的基本方法。

参考文献：

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[10]赵水平.血脂第1讲血脂基础[J].中国临床医生杂志,2003,31(9):28-29.

[17]李建军.血低密度脂蛋白胆固醇存在下限阈值吗?ODYSSEYOUTCOMES研究结果带来的新思考[J].中国循环杂志,2018,33(10):940-942.

何璐,王曦.降脂治疗中LDL-C水平目标值的探讨[J].心血管康复医学杂志,2021,30(01):95-98.

基金:重庆市基础研究与前沿探索项目(重庆市自然科学基金)(cstc2018jcyjAX0058)