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巨噬细胞在动脉粥样硬化及血管炎症中作用的研究进展

2021-03-01 204 上传者：管理员

摘要：在动脉粥样硬化(AS)发生发展以及局部的炎症反应过程中,巨噬细胞起着重要作用。AS斑块是一个极其复杂的微环境,在不同类型的斑块中巨噬细胞的作用不同。巨噬细胞的各种作用使其成为抗AS治疗的有效靶点。本文就巨噬细胞在AS及血管炎症发生发展中的机制,以及AS中巨噬细胞的微环境及其功能调控作一综述,旨在为AS的治疗提供新的方法策略。

关键词：
功能调控
动脉粥样硬化
巨噬细胞
微环境
炎症
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动脉粥样硬化(AS)是一种慢性血管炎症性疾病,世界范围内与其相关的心脑血管疾病发病率高居首位,其引起的心肌梗死及脑卒中是引起人类死亡的首要疾病。近年来,AS及其相关疾病的预防和治疗取得了长足的进步,但由于其发病机理的复杂性,其目前仍是现代医学的一个严峻挑战。巨噬细胞是AS损害过程中最为重要和丰富的免疫细胞。从AS损害开始至AS斑块破裂的各个环节,巨噬细胞都发挥着重要作用。因此,为以病理生理方向为突破口制定有关AS防治策略,必须首先深入了解巨噬细胞在AS及血管炎症发生发展过程中的功能及作用。本文主要阐述了巨噬细胞在AS中的作用机制以及影响巨噬细胞功能的微环境,并且列举了巨噬细胞在AS研究中所存在的困难和挑战,为巨噬细胞的进一步研究探寻新的方法。

1、巨噬细胞在AS中的作用

泡沫细胞形成:血管内膜巨噬细胞的形成是AS的标志。巨噬细胞内脂质的聚集程度代表了细胞摄取脂质和脂质逆行性转运的平衡关系。巨噬细胞通过各式各样的受体摄取修饰的低密度脂蛋白-胆固醇,如CD36受体、清道夫受体A1(SR-A1,也叫MSR1)[1]、B1、低密度脂蛋白相关受体1(LRP-1)以及凝集素样低密度脂蛋白受体1[2],小鼠的相关实验研究证实了清道夫受体在泡沫细胞及AS形成的作用。在巨噬细胞特异性缺乏LRP-1基因敲除鼠中,可以观察到高脂喂养下,巨噬细胞内胆固醇蓄积的减少及循环血流中胆固醇和甘油三酯的增高。最新研究证实,一种可在人类和小鼠血小板巨噬细胞表达的黏附受体CD146(也叫黑色素样黏附因子,MCAM),可增加CD36的表达,从而增强巨噬细胞对氧化修饰的低密度脂蛋白的吞噬功能[3]。

巨噬细胞的增殖、衰老、生存和凋亡:巨噬细胞增殖是巨噬细胞在血管动脉硬化及炎症反应过程中的重要特性。病变过程中,巨噬细胞的增殖功能首先被激活。与增殖相对应,巨噬细胞同样存在增殖能力的减退即衰老。尽管AS主要由衰老的巨噬细胞引起的观点已经开始被质疑[4],但最近一项研究证实,动脉内膜中衰老的巨噬细胞源性泡沫细胞在整个AS过程中作用重大[5]。在小鼠主动脉损伤模型中,高脂喂养9d后,斑块内巨噬泡沫细胞中可观察到大量衰老标志物,并且mRNA表达的肿瘤坏死因子(TNF)-α、血管黏附分子(VCAM)-1和单核细胞趋化蛋白(MCP)-1减少。已损伤病变中的20%巨噬泡沫细胞中检测到衰老标记物,并且使mRNA表达促炎因子[白细胞介素(IL)-1α,MCP-1]和金属蛋白酶(MMP-12,MMP-13)增加。因此,清除AS斑块内衰老的巨噬细胞有利于延缓AS进展及促进斑块的稳定[5]。所以,衰老的巨噬细胞是一种功能失调的有害的促使AS进展因素。在AS中巨噬细胞的生存和凋亡是其另一项重要的生物学功能,因为它不止参与了斑块坏死核心的形成,而且还参与了斑块的衰退和血脂正常化后的炎症反应。然而,关于巨噬细胞生存如何调节冠状AS的发生发展尚未清楚,但鼠的相关研究证实:增多的巨噬细胞对动脉硬化的发展可能是有益的[6,7]或有害的[8,9]。巨噬细胞的增多或凋亡促使斑块的进展和衰退,可能最终决定于斑块的进展阶段以及周围有活性的巨噬细胞的吞噬能力。

巨噬细胞增多:巨噬细胞增多是由吞噬细胞对凋亡细胞清除能力的免疫沉默造成的,而这也是对自身调控必不可少的[10]。研究证实,巨噬细胞的吞噬能力对AS的形成与发展具有至关重要的作用。凋亡细胞可被磷脂酰结合型蛋白GAS6所识别,它可以结合巨噬细胞上的Mer受体酪氨酸激酶(MerTK)。在特异性缺乏MerTK的基因鼠中,可以观察到堆积着凋亡细胞和坏死斑块的动脉硬化形成的增加。最近有人提出巨噬细胞表面MerTK的蛋白水解酶可引发晚期病变中有缺陷的巨噬细胞增多。而在表达抗MerTK水解的基因鼠中,可使良性吞噬细胞增多和病变中坏死核的减少[11]。凋亡细胞可表达抗吞噬信号如CD47,它可以通过抑制自身与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α(SIRPα)结合从而抑制吞噬细胞增多。最近研究证实,通过使用单克隆抗体抑制CD47可使吞噬细胞增多,从而抑制AS的形成[12]。因此,巨噬细胞增多是抗AS治疗中一个至关重要的治疗靶点。

2、巨噬细胞微环境决定AS中巨噬细胞的功能

病变中,巨噬细胞处于一个复杂多变的微环境中,并且这些复杂多变的刺激影响着巨噬细胞的表型。各种微环境的刺激下,巨噬细胞内涉及信号枢纽的胞内通路:多种信号转导与转录激活因子和核受体,尤其是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族激活并控制巨噬细胞表型[13]。

脂质:病变中,巨噬细胞暴露于修饰和未修饰的脂质和细胞内堆积的脂蛋白中。针对凋亡细胞的吞噬细胞的增加也有助于胞内脂质的堆积,但其如何影响巨噬细胞的表型现仍未确切[14]。在病变中是斑块微环境而不是脂质负荷本身影响了病变中巨噬细胞的促炎作用。最近有人提出高密度脂蛋-胆固醇(HDL-C),一种胆固醇逆转运必不可少的脂蛋白,通常被认为是保护性的脂蛋白,可促使巨噬细胞炎性化表型从而促进炎症反应。本研究指出,高密度脂蛋白依赖性的胆固醇被动流出可导致膜胆固醇的过度消耗和脂质载体的裂解,从而可导致蛋白激酶C亚型的激活以及由核因子(NF)-κB和转录激活因子(Stat)-1信号传导介导的促炎作用的发生,从而进一步促进病变中炎症反应的发生发展[15]。一些抗炎、促脂质分解脂质介质在抗炎过程中起着至关重要的作用,尤其是通过促进巨噬细胞使细胞增多、抑制促炎性和激活抗炎基因表达[16]。最近研究表明,两种脂质裂解介质Maresin1和ResolvinD2,在斑块进展期其在血管的浓度下降,而使用它们的治疗性研究证实,其可促使巨噬细胞抗炎性表型并且抑制病变进展[17]。

乏氧:晚期病变中,血管腔与斑块距离的逐渐增加以及代谢的增加可导致乏氧区域的形成。缺氧可诱导产生氧敏感转录因子缺氧诱导因子-1α(HIF-1α),这一过程可通过炎症信号通路(如NF-κB)进一步证实[18]。尽管HIF-1α在巨噬细胞功能中的关键作用已得到充分证实,但对其在AS中的作用却得到了相反的发现结果。一项研究显示在高胆固醇喂养16周后,特异性HIF-1α缺乏的小鼠AS减少,而体外HIF-1α缺乏的巨噬细胞却显示细胞凋亡和炎症因子表达降低[19]。另一项研究显示,在同一模型中,高脂饮食喂养6周后早期病变的形成没有差异[20]。因此,氧敏感转录因子HIF-1α在巨噬细胞及AS以及其发生发展中的作用还需进一步的研究证实。

生长因子与促炎和抗炎因子以及其他免疫细胞的相互作用:在病变中,巨噬细胞暴露于各种细胞因子之中,如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(CSF)-2或CSF-1,它们调控巨噬细胞的存活、增殖以及各种功能方面[21]。斑块微环境还含有大量的促炎和抗炎因子来影响巨噬细胞表型。细胞因子,如IL-1β、TNF-α或干扰素(IFN)-γ使巨噬细胞向促AS表型转化并增加促炎细胞因子的表达。除此之外,趋化因子、蛋白酶还可以影响巨噬细胞的脂质代谢[22]。IFN-β既增加胆固醇的摄取又减少胆固醇从巨噬细胞中的流出[23]。与之相反,IL-10通过减少炎症因子和蛋白酶的表达以及调节脂质代谢来使巨噬细胞实现抗AS的作用[23]。与此同时,在各种细胞因子的影响下,免疫细胞同样影响着巨噬细胞在AS中的表型。与活化的CD8+T细胞共同培养可促使巨噬细胞分泌单核细胞趋化蛋白-1(CCL2)和基质细胞衍生因子(CXCL)-1,去除活化的CD8+T细胞后,CCL2和CXCL1mRNA表达水平下降,并且小鼠主动脉动脉硬化程度减轻[24]。

方法限制和未来前景:时至今日,所有的常用手段,仍无法显示出巨噬细胞系谱中所有巨噬细胞功能的异质性。但随着实验手段的改进及技术的进步,仍大有可为,例如,最近基因定位以及异种共生模型,可鉴别病变中不同来源的巨噬细胞以及类巨噬细胞[25]。高维流式细胞分析法和大规模细胞技术法可以同时用于分析损伤巨噬细胞表面和越来越多的细胞内标记物[26]。了解巨噬细胞在血管炎症和动脉硬化中复杂的生物学功能是找寻新型的抗动脉硬化治疗的先决条件。精确识别巨噬细胞的损伤机制和功能调节可以为针对这些过程并限制病变的形成和进展打下坚实的基础。这也有助于新的防治策略的提出和发展[27],也有利于新的相关生物标志物的探寻[28],从而更好地评价斑块类型和相关AS风险。

3、结论

最近的研究已经证实在AS中巨噬细胞积聚,保护和致病机制,以及其相关调节机制。在不久的将来,通过新的方法,在动脉硬化中巨噬细胞的表型分析将更加精细,可以使研究人员更好地研究其来源及疾病相关性及其特点。从而为以巨噬细胞为靶点的AS治疗取得突破性进展,为解决动脉硬化这一全球性难题打下坚实基础。

参考文献：

[1]刘静,高森,赵鹃.A类清道夫受体参与动脉粥样硬化形成的机制[J].心血管病学进展,2018,39(3):456-459.

代长良,田野.巨噬细胞在动脉粥样硬化及血管炎症中作用的研究进展[J].心血管康复医学杂志,2021,30(01):75-78.