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阿托伐他汀钙治疗动脉粥样硬化患者的临床研究

2024-02-28 107 上传者：管理员

摘要：目的研究不同剂量阿托伐他汀钙治疗对动脉粥样硬化患者颈动脉内膜中层厚度(CIMT)和血清脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)水平的影响。方法回顾性选取动脉粥样硬化患者的病历资料，根据治疗方案分为低剂量组(阿托伐他汀钙片20 mg·d-1)和高剂量组(阿托伐他汀钙片40 mg·d-1)。比较2组患者治疗前后血脂[三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)]水平和颈动脉粥样硬化斑块特征(CIMT、斑块面积)及血清Lp-PLA2、ox-LDL、Hcy水平，记录治疗期间药物不良反应发生情况。结果低剂量组98例，高剂量组102例。治疗后，高剂量组、低剂量组的TG水平分别为(3.75±0.59)和(5.36±0.83)mmol·L-1,TC水平分别为(4.07±0.98)和(4.52±1.02)mmol·L-1,HDL水平分别为(1.89±0.58)和(1.49±0.42)mmol·L-1,LDL水平分别为(1.85±0.58)和(2.67±0.73)mmol·L-1,CIMT分别为(1.14±0.18)和(1.30±0.20)mm,斑块面积分别为(18.59±2.17)和(22.72±2.81)mm2,血清Lp-PLA2水平分别为(116.27±28.46)和(135.74±25.03)μg·L-1,ox-LDL水平分别为(12.07±2.59)和(13.42±2.25)μg·L-1,Hcy水平分别为(11.92±3.12)和(15.21±3.06)μmol·L-1,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗期间，高剂量组、低剂量组的药物不良反应发生率分别为22.55%和14.29%(P>0.05)。结论与低剂量阿托伐他汀钙相比，高剂量阿托伐他汀钙治疗动脉粥样硬化可更好地改善患者血脂水平，有助于缩小斑块，抑制炎症反应，干预动脉粥样硬化的形成，二者安全性相当。

关键词：
动脉粥样硬化
同型半胱氨酸
氧化低密度脂蛋白
脂蛋白相关磷脂酶A2
阿托伐他汀
颈动脉内膜中层厚度
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随着我国人口老龄化程度的加重以及生活作息习惯的改变，心脑血管疾病的发病率逐年递增，已成为我国居民致死致残的首要原因[1]。动脉粥样硬化是典型的脑血管疾病，是急性脑梗死的基本病理基础，积极控制患者血脂水平，对减少心脑血管事件带来的风险具有重要意义[2]。阿托伐他汀钙是临床上应用最广泛、疗效最确切的他汀类调脂药物，可通过干预肝细胞内胆固醇的生成过程发挥降脂作用，同时具有减轻炎症反应及氧化应激的作用，是指南推荐的脑梗死预防一线用药[3,4]。本研究观察不同剂量阿托伐他汀钙治疗动脉粥样硬化的临床疗效及其对颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)、血清脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein asso-ciated phospholipase A2,Lp-PLA2)、氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL)、同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)的影响。

一、材料与方法

1 研究对象

回顾性队列法分析郑州市第一人民医院2018年8月到2019年12月收治的动脉粥样硬化患者的病历资料。本研究数据经郑州市第一人民医院伦理委员会批准公开(批号：伦-科研字第2023-005号)。

诊断与入选标准诊断符合《中国头颈部动脉粥样硬化诊治共识》[5]相关诊断标准：颈部血管彩超检查≥1 mm, 其中CIMT为1.0～1.5 mm为内膜增厚，CIMT≥1.5 mm为动脉斑块形成，颈动脉内膜增厚和/或颈动脉斑块形成为动脉粥样硬化。初诊，年龄为50～80岁，一般临床资料及影像学资料完整，服用他汀类药物类型为阿托伐他汀钙片。

排除标准继发性高血压病，合并重要脏器功能障碍患者，3个月内发生脑血管疾病(如脑出血、脑梗死、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下腔出血等)者，近几周内发生过严重心脏事件(如心肌梗死、心力衰竭、严重心律失常等)者，合并感染性疾病患者，患有认知障碍或精神疾病者，接受其他方案治疗者，中途停药者。

2 药品、试剂与仪器

阿托伐他汀钙片，规格：每片20 mg, 批号：AK7218、AN2697、AT4457,批准文号：国药准字HJ20170216,美国辉瑞制药有限公司生产；硫酸氢氯吡格雷，规格：每片75 mg, 批号：8A625、8A626、8A591,批准文号：国药准字H20056410,赛诺菲安万特民生制药有限公司生产；阿司匹林肠溶片，规格：每片100 mg, 批号：BJ43304、BJ43305、BJ42772、BJ43193,批准文号：国药准字HJ201606845,拜耳医药保健有限公司生产。三酰甘油检测试剂盒、Lp-PLA2酶联免疫吸附试剂盒、ox-LDL酶联免疫吸附试剂盒，均由上海复申生物科技有限公司生产。

AU5800全自动生化分析仪，美国贝克曼库尔特有限公司产品；Logiq E9彩色多普勒超声诊断仪，美国GE公司产品。

3 分组与治疗方法

按照队列法将患者分为低剂量组和高剂量组。2组患者均接受常规对症治疗，包括硫酸氢氯吡格雷75 mg, 每天1次及阿司匹林肠溶片100 mg, 每天1次抗血小板治疗，改善循环、营养神经、控制血压、降血糖治疗。在此基础上，低剂量组患者口服阿托伐他汀钙片20 mg, 每晚1次；高剂量组患者口服阿托伐他汀钙片40 mg, 每晚1次。2组患者均连续治疗4周。

4 观察指标

血脂水平检测[6] 分别于治疗前后取患者空腹肘静脉血5 mL,以3 000 r·min-1离心15 min, 取上清液置于EP管中，-80 ℃低温下保藏待测。检测三酰甘油(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)水平，严格按照试剂盒说明书进行操作。

颈动脉粥样硬化斑块特征评估[7] 分别于治疗前后用彩色多普勒超声诊断仪进行检查，检测CIMT和斑块面积。

血清Lp-PLA2、ox-LDL、Hcy水平检测[8]8] 分别于治疗前后取患者血液样本，用酶联免疫吸附法检测Lp-PLA2、ox-LDL水平，用酶循环法检测Hcy水平，具体操作方法按照试剂盒说明书步骤进行。

药物不良反应记录患者治疗期间药物不良反应发生情况。

5 统计学处理

用SPSS 24.0软件进行统计分析。计量资料用表示，2组间比较用独立样本t检验，同组治疗前后比较用配对t检验；计数资料用率(%)表示，用χ2检验比较。

二、结果

1 一般资料

本研究共入组200例，其中低剂量组98例，高剂量组102例。2组患者的性别、年龄、病程、基础疾病等一般资料比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2 2组患者的血脂水平比较

治疗后，高剂量组TG、TC和LDL水平均低于低剂量组，HDL水平高于低剂量组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表2。

3 2组患者的颈动脉粥样硬化斑块特征比较

治疗后，高剂量组CIMT、斑块面积均小于低剂量组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表3。

表2 2组患者的血脂水平比较

表3 2组患者的颈动脉粥样硬化斑块特征比较

表4 2组患者的血清Lp-PLA2、ox-LDL、Hcy水平比较

4 2组患者的血清Lp-PLA2、ox-LDL、Hcy水平比较

治疗后，高剂量组血清Lp-PLA2、ox-LDL、Hcy水平均低于低剂量组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表4。

5 安全性评价

治疗期间，低剂量组出现胃肠道不适4例、头痛头晕4例、一过性皮疹4例、乏力2例，药物不良反应总发生率为14.29%(14例/98例);高剂量组出现胃肠道不适8例、头痛头晕5例、一过性皮疹6例、乏力4例，药物不良反应总发生率为22.55%(23例/102例)。所有药物不良反应未经特殊处理自行好转，2组药物不良反应总发生率比较，在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。

三、讨论

动脉粥样硬化斑块形成是缺血性脑血管病的主要诱因之一，阿托伐他汀钙具有良好的降脂、抗炎、抗氧化作用，其临床推荐剂量为20 mg·d-1。但既往研究[9]认为，高剂量阿托伐他汀钙的降脂效果优于低剂量，当阿托伐他汀钙剂量超过20 mg·d-1,LDL下降水平才会超过40%。

本研究结果显示，治疗后，高剂量组血脂水平优于低剂量组，与既往研究[10]结果类似，表明高剂量阿托伐他汀钙的降脂效果优于低剂量。本研究中，高剂量组治疗后CIMT、斑块面积均小于低剂量组，提示高剂量阿托伐他汀钙能更好地抑制动脉粥样硬化斑块的形成，提升血管斑块的稳定性。不同剂量的阿托伐他汀钙可能对斑块的炎症环境和氧化应激状态影响效果不同，从而使高剂量组与低剂量组动脉粥样硬化斑块特征存在差异。

Lp-PLA2可裂解脂质氧化过程中产生的氧化磷脂酰胆碱分子，参与动脉粥样硬化的病理过程[11];Hcy与低密度脂蛋白的氧化、血管内皮细胞凋亡途径激活等有关，可增加脑血管疾病的发生风险[12];高浓度的ox-LDL可影响动脉粥样硬化斑块稳定性，加速斑块破裂[13]。本研究结果发现，阿托伐他汀钙的抗炎、抗氧化作用可能也具有剂量依耐性，高剂量阿托伐他汀钙能更好地抑制动脉粥样硬化患者炎症反应，减轻氧化应激反应损伤。究其原因，高剂量阿托伐他汀钙能招募储存于患者机体的内皮祖细胞，促进损伤血管再内皮化，而炎症损伤、ox-LDL对内皮祖细胞增殖具有明显抑制作用[14]。但也有研究发现，阿托伐他汀钙20 mg抗氧化作用、促进血管内皮修复功能优于40 mg, 考虑与患者疾病类型、药物服用时间存在差异有关[15]。本研究还发现，治疗期间2组患者的药物不良反应总发生率比较无明显差异，提示阿托伐他汀钙40 mg安全性较好。

阿托伐他汀钙40 mg能更好地改善动脉粥样硬化患者血脂水平，缩小斑块，抑制炎症反应，并干预动脉粥样硬化的形成，效果优于低剂量阿托伐他汀钙，且二者安全性相当。

参考文献:

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