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临床药师参与儿童万古霉素个体化治疗药学实践

2024-11-08 87 上传者：管理员

摘要：目的分析总结医院儿童万古霉素个体化治疗的药学实践，为临床药师完善万古霉素个体化药学服务工作提供参考。方法选取2020年1月—2024年1月柳州市妇幼保健院临床药师参与儿童静脉使用万古霉素会诊的病例，收集患儿基本信息如性别、年龄、体质量、住院科室、临床诊断、万古霉素给药剂量、给药频次、万古霉素谷浓度值、病原学药敏检查结果、临床药师会诊意见、临床转归等信息进行统计分析。结果共收集会诊病例46例，主要为重症感染病例，以肺部感染(33例，51.56%)及中枢神经系统感染(13例，20.31%)为主，用药前病原学检测率100%,阳性检出率为65.22%,97.83%的患儿联合使用抗菌药物，84.79%患者万古霉素谷浓度值≤10μg/ml。临床药师会诊意见采纳率为91.30%。结论临床药师参与儿童患者万古霉素个体化治疗，制定个体化给药方案，保障万古霉素临床使用有效安全。

关键词：
万古霉素
个体化治疗
儿童
糖肽类抗菌
血药浓度监测
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万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，主要用于杀灭革兰阳性菌，尤其耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和艰难梭状芽孢杆菌，目前仍是对抗革兰阳性耐药菌感染最重要的防线[1]。万古霉素适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其他细菌所致的感染，如败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼伤、手术创伤等浅表性继发感染及肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎[2]。万古霉素药代动力学参数在不同年龄段新生儿/儿童及接受肾脏替代治疗患者中变异较大，多个指南及共识认为儿童使用万古霉素时有必要开展万古霉素血药浓度监测，以便及时调整剂量，实施个体化给药，提高万古霉素的临床疗效，并降低不良反应发生风险[3- 6]。本文分析总结柳州市妇幼保健院临床药师参与儿童患者万古霉素个体化治疗的药学实践，为临床药师完善万古霉素个体化药学服务工作提供参考。

1、资料与方法

1.1资料收集及数据处理

收集2020年1月—2024年1月柳州市妇幼保健院临床药师参与儿童静脉使用万古霉素会诊的病例，收集患儿性别、年龄、体质量、住院科室、临床诊断、万古霉素给药剂量、给药频次、万古霉素谷浓度值、病原学药敏检查结果、临床药师会诊意见、临床转归等信息，采用Excel表格进行数据统计分析。本研究中医院供应药品为注射用盐酸万古霉素[商品名：稳可信，VIANEX S.A(PLANT C)生产，注册证号：H20140174,规格：500 mg/瓶)。

1.2病例选择标准

纳入标准：(1)患儿存在感染，且经医师确认需静脉使用万古霉素的住院病例；(2)进行万古霉素血药浓度监测；(3)临床药师进行万古霉素用药会诊的患者。排除标准：(1)未静脉使用万古霉素患者；(2)未进行血药浓度监测的患者；(3)监测万古霉素浓度，但无临床药师参与会诊的患者；(4)病历资料不完整患者。

1.3万古霉素血药谷浓度检测方法

所有患儿均在第4～5剂给药前30 min采血测定万古霉素血药浓度，采用荧光免疫层析法，分析仪器为北京丹大干式荧光免疫分析仪，AFS2000,试剂盒为北京丹大生物技术有限公司生产的万古霉素试剂盒。

1.4万古霉素给药方案调整

临床药师根据万古霉素药品说明书、《万古霉素个体化给药临床药师指引》[7]《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》《中国万古霉素治疗药物监测指南(2020更新版)》等，结合万古霉素谷浓度值、临床疗效等综合评估，为患者制定个体化给药方案。

2、结果

2.1患儿基本信息

本研究共纳入符合标准的患儿46例，其中男32例，女14例；年龄>28 d～1岁占比最高(18例，39.13%),肺部感染最多(33例，51.56%),其次为中枢神经系统感染(13例，20.31%),见表1。

表1患儿基本信息

2.2病原学送检情况

用药前病原学送检46例，送检率为100%,送检样本有血液、痰液、肺泡灌洗液、脑脊液、腹水、导管培养等，检出30例，检出率为65.22%,共检出菌株43株，肺炎链球菌7株，金黄色葡萄球菌10株，药敏结果提示，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌6株，未发现万古霉素耐药菌株，见表2。

2.3联合使用抗菌药物情况

46例患儿中仅有1例单独使用万古霉素，其余均为联合用药，联合用药涉及17种方案，其中1例患儿予万古霉素治疗期间经历3种联合抗感染方案，9例患儿予万古霉素治疗期间经历2种联合抗感染方案。主要联用的抗菌药物有美罗培南33例，哌拉西林他唑巴坦7例，头孢他啶7例，头孢哌酮舒巴坦5例，部分患者还联合使用阿奇霉素、红霉素、氟康唑、伏立康唑等，见表3。

表2患儿病原学检查结果

表3患儿联合用药情况

2.4临床药师会诊情况

46例会诊患儿分别涉及5个科室，重症医学科39例(84.78%)、小儿外科2例(4.35%)、新生儿科2例(4.35%)、儿童血液肿瘤科2例(4.35%)、儿童心血管(内分泌、遗传罕见病)科1例(2.17%)。

会诊意见被医师采纳的有42例(91.30%),未采纳的有4例(8.70%)。临床药师会诊意见被采纳的情况为：结合临床评估治疗有效，无需调整给药方案有17例(36.96%);复查血药浓度值处于正常范围，无需调整给药方案有2例(4.35%);结合临床评估治疗效果欠佳，调整方案的有19例(41.30%);万古霉素血药浓度>20μg/ml调整方案的有3例(6.52%),见表4。

表4临床药师会诊意见情况

2.5血药浓度监测结果

84.79%患者万古霉素谷浓度≤10μg/ml,万古霉素谷浓度5～10μg/ml的占比最高(22例，47.83%),其次为<5μg/ml(17例，36.96%),>20μg/ml(5例，10.87%),见表5。

表5万古霉素谷浓度

3、讨论

研究表明，有67.4%的重症患儿因血液动力学变化引起肾脏清除率增加，肾脏清除率增加患者万古霉素的药代动力学参数明显不同：谷浓度较低，药物清除率较高，表观分布容积较大，半衰期较短[8- 9]。部分患儿进行输血、液体复苏治疗时，导致机体血容量改变、组织血流灌注改变，这些因素均可干扰药物在血浆和组织之间的弥散和分布[10]。重症患儿(如败血症)的全身性炎性反应会改变药物清除率[11]。因而对于重症患儿进行血药浓度监测十分必要，以便及时根据血药浓度调整给药方案。万古霉素达到有效血药浓度是发挥抗菌作用的关键，万古霉素治疗窗窄，血药浓度过低会影响疗效，过高则会增加不良反应[12]。本研究临床药师参与会诊的病例多为重症患儿，监测万古霉素谷浓度≤10μg/ml占比高，其中万古霉素谷浓度5～10μg/ml有22例(47.83%),其次为<5μg/ml有17例(36.96%)。本研究中万古霉素常规给药剂量为40～60 mg·kg-1·d-1,新生儿10～15 mg·kg-1·次-1,根据孕周与日龄给药频次为每6～24小时间隔给药。《中国万古霉素治疗药物监测指南(2020更新版)》推荐：儿童患者给予负荷剂量30 mg/kg较无负荷剂量组可显著增高血药浓度达标率，且不增加肾毒性，对于1月～18岁儿童，建议至少给予60 mg·kg-1·d-1的初始剂量，分3次或4次给药。1～6岁的儿童血药浓度偏低风险可能更高，必要时可考虑给予>60 mg·kg-1·d-1剂量。研究认为，对于严重的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染(包括肺炎、化脓性肌炎、多发性骨髓炎、复杂菌血症和坏死性筋膜炎)的3个月及以上的儿科患者，初始剂量推荐为60～80 mg·kg-1·d-1,每6～8小时间隔给药[13]。但60 mg·kg-1·d-1一般不足以达到目标浓度，增加初始剂量至80 mg·kg-1·d-1更能达到目标浓度，但安全性有待进一步研究[14]。对于感染严重且肾功能无异常的患儿，临床药师认为，由于初始剂量80 mg·kg-1·d-1虽更能达到目标浓度，但安全性尚未确定，故初始剂量可给予60 mg·kg-1·d-1,后续根据监测的万古霉素谷浓度值调整给药方案。

临床药师在会诊过程中发现，部分患儿万古霉素谷浓度<10μg/ml时治疗仍有效，故部分患儿的血药浓度值虽偏低但建议维持原给药方案。我国共识(2012)年推荐万古霉素谷浓度参考值为15～20μg/ml[6]。英国儿童处方集建议降低万古霉素的推荐参考范围为10～15μg/ml,认为此AUC/MIC值常可达到400,药物组织穿透力和临床预后得到改善[15]。2020年中国万古霉素治疗药物监测指南更新后，对新生儿/儿童目标谷浓度做了单独推荐(5～15 mg/L),低于此前参照的成人目标谷浓度的推荐(10～20 mg/L)[3]。目前该院设置万古霉素目标浓度范围是10～20μg/ml,临床药师结合实践及指南推荐认为儿童万古霉素谷浓度值下限设置为5μg/ml更具指导意义，谷浓度15～20μg/ml可用于严重感染的儿童患者，谷浓度≥15μg/ml发生肾损害是谷浓度<15μg/ml的3倍[7],故建议优化医院万古霉素目标谷浓度范围，分别设置成人目标谷浓度范围10～20μg/ml与儿童的万古霉素目标谷浓度范围为5～15μg/ml,便于临床参考。

被采纳的会诊意见占比为91.30%,表明医师对临床药师的认可度较高。临床药师会诊时并不能把血药浓度作为唯一的评价标准，需同时结合患儿临床症状、感染指标是否好转、肝肾功能及其他联合用药等综合考虑是否调整给药方案。临床药师会诊时首先应明确血样采血时间是否正确，若采血时间不正确，建议临床复测血药浓度。本研究发现有2例患儿因采血时间不正确而导致血药浓度异常，复测后血药浓度处于正常范围。对于万古霉素血药浓度值偏低的患儿，临床药师需评估患儿临床症状、感染指标如C反应蛋白、降钙素原、血常规白细胞计数、中性粒细胞百分比等指标的好转程度，综合考虑治疗有效的，维持原万古霉素给药方案治疗。经评估患者感染加重或控制欠佳，则根据患者年龄、体质量、血药浓度、肾功能、联合用药等情况，按照指引的方案调整原则，重新制定给药方案，调整给药方案后于第4剂给药前抽血复测万古霉素血药浓度[7]。谷浓度>20μg/ml时，患儿更容易发生不良反应，根据指引的调整原则，适当增加给药间隔或者暂停下一剂，在1个给药间隔后获取随机浓度进行调整。该院会诊病例多为重症感染，常合并使用多种药物，主要联用的抗菌药物有美罗培南、哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮钠舒巴坦等。陈灿等[16]通过系统评价发现联合治疗的患儿发生急性肾损伤的风险明显提高，重症患儿还可能使用呋塞米等可能加重肾损害药物。临床药师在会诊过程中应关注患儿是否联合使用增加肾功能损害风险的药物，及时提醒临床医师尽量避免与有肾毒性风险的药物联用，密切监测患儿的尿量、肾功能等。

综上所述，对于重症感染患儿临床药师建议临床给予较高的初始剂量，临床药师会诊时需综合考虑患者万古霉素血药浓度、临床症状及相关检验、检查的指标好转情况、肝肾功能及联合用药情况等综合考虑是否调整给药方案，同时应提醒临床医师密切监测万古霉素相关不良反应，保障患儿用药的安全有效。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

参考文献:

[2]万古霉素中文药品说明书.2019年版.浙江医药股份有限公司新昌制药厂.

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[6]万古霉素临床应用剂量专家组.万古霉素临床应用剂量中国专家共识[J].中华传染病杂志,2012,30(11):641- 646..

[7]何志超,伍俊妍,邱凯锋.万古霉素个体化给药临床药师指引[J].今日药学,2015,25(2):78- 82.

[10]季兴,孙尧,许静.52例重症患儿万古霉素应用合理性评价及血药浓度监测分析[J].药学与临床研究,2019,27(2):123-127.

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[12]姜孙旻,徐银莹,陆子红,等.临床药师参与新生儿万古霉素治疗药物监测的临床实践[J].中国现代应用药学,2020,37(6):719-723.

[16]陈灿,潘坤明,邹烨,等.万古霉素联用哌拉西林/他唑巴坦致儿童急性肾损伤的系统评价与meta分析[J].临床药物治疗杂志,2018,16(1):42- 46,64.