哌拉西林钠/他唑巴坦钠为半合成青霉素类抗生素，是治疗儿童中重度细菌感染的常用药物之一。随着哌拉西林钠/他唑巴坦钠临床应用的推广，其在儿童患者中的用药安全性逐渐被临床医师重视。罗德凤等[1]对58例儿童患者使用哌拉西林/他唑巴坦致药物不良反应(ADR)的病例分析显示，新的一般、严重的ADR分别占总数的10.35%和1.72%,主要临床表现为皮疹、过敏反应等皮肤及其附件损害。朱亚宁等[2]也报道，哌拉西林/他唑巴坦在各年龄段儿童患者中血液系统ADR发生率均明显高于成人和药品说明书的报道。王雪等[3]也报道，哌拉西林钠/他唑巴坦钠是儿童肝移植术后发生早期血小板减少症的危险因素之一。国外Lu H等[4]调查发现，儿童患者使用哌拉西林钠/他唑巴坦钠的急性肾功能损伤发生率高达7.7%。儿童患者作为特殊用药人群，其身体各组织器官尚处于发育阶段，生理结构和脏器功能与成人差异较大，其用药安全性尤为重要[5]。杨怡等[6]研究发现，药物因素和社会因素是儿童用药安全的主要影响因素，建立由社会、医院、患者3方组成的儿童合理用药评价或控制体系是减少儿童药源性伤害的有效途径。但目前相关研究主要局限于个案报道、文献综述等，存在数据代表性有限、漏报率高、发表文献存在偏倚等局限。近年来，真实世界研究在儿童用药评价的重要性被广泛认可，各国愈发重视真实世界证据和真实世界数据在医疗卫生决策中的重要作用[7]。本文采用真实世界数据对哌拉西林钠/他唑巴坦钠在儿童患者中的用药安全性进行分析，旨在探讨不良反应的临床特点及影响因素，以期为哌拉西林钠/他唑巴坦钠在儿童患者中合理用药和完善说明书提供参考。

1、资料和方法

1.1 数据来源

对2021年1月至2023年5月入住衡水市人民医院、甘肃医学院附属医院的患儿使用哌拉西林钠/他唑巴坦钠的用药安全进行分析。纳入标准：(1)年龄0～16岁，性别不限；(2)有明确细菌感染指征，感染部位不限；(3)哌拉西林钠/他唑巴坦钠用药前皮试明确为阴性；(4)哌拉西林钠/他唑巴坦钠用法用量符合药品说明书要求；(5)患儿顺利完成安全用药监测。排除及退出标准：(1)入院前有哌拉西林钠/他唑巴坦钠用药史；(2)治疗期间哌拉西林钠/他唑巴坦钠更换用法用量；(3)早产儿及新生儿；(4)用药史不完整。本研究经我院伦理委员会审查批准(批号HSRMYY-2020-156)。

1.2 研究方法

1.2.1 ADR评价标准

根据国家食品药品监督管理局制定的《药品不良反应报告和监测工作手册》,由临床医师和临床药师共同对哌拉西林钠/他唑巴坦钠所致ADR进行相关性评价，分为肯定相关、很可能相关、可能相关、可能无关、待评价、无法评价6个级别，其中肯定、很可能、可能判定为与哌拉西林钠/他唑巴坦钠相关。ADR严重程度分为3级，轻度：患者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对患者健康不影响；中度：患者难以忍受，需要撤药或做特殊处理，对患者健康有影响；重度：危及患者生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。

1.2.2 数据收集

(1)哌拉西林钠/他唑巴坦钠用药前患者基本资料，包括年龄、性别、感染部位、合并疾病、实验室检查等；(2)哌拉西林钠/他唑巴坦钠用药情况，包括用法用量、用药疗程、溶媒选择、输注方式、联合用药等；(3)ADR基本情况，包括发生时间、临床表现、干预措施、临床预后等。

1.3 统计学方法

利用Microsoft Excel 2019软件进行数据整理、归纳。应用SPSS 24.0软件对各项数据进行统计学分析。计数资料以百分比表示，采用χ2检验或Fisher精确检验。计量资料以

表示，采用t检验。应用多因素Logistic回归分析ADR发生的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料

共纳入5 212例患儿，男2 754例(52.84%)、女2 458例(47.16%),年龄3～16(7.73±3.06)岁。合并基础疾病614例(11.78%),慢性哮喘251例(4.82%)、糖尿病104例(2.00%)、心血管疾病86例(1.65%)、血液系统疾病55例(1.06%)、癫痫等中枢神经系统疾病51例(0.98%)、肝肾功能不全40例(0.77%)、皮肤及软组织疾病27例(0.52%)。呼吸道感染2 447例(46.95%)、血流感染1 138例(21.83%)、腹腔感染762例(14.62%)、泌尿系感染537例(10.30%)、皮肤及软组织感染328例(6.29%)。哌拉西林钠/他唑巴坦钠单用1 756例(33.69%),联用其他抗菌药物3 456例(66.31%),其中阿奇霉素1 604例(30.78%)、阿米卡星727例(13.95%)、万古霉素428例(8.21%)、异帕米星307例(5.89%)、利奈唑胺227例(4.36%)、红霉素163例(3.13%)。患者筛选流程见图1。

图1 患者筛选流程

2.2 ADR评估

2.2.1 ADR发生率分析

5 212例使用哌拉西林钠/他唑巴坦钠的患儿中，247例患儿共发生271例次ADR,发生率为4.74%。对ADR按照患儿性别、年龄、基础疾病、感染部位、联合用药、用药种类数、用药时间、输注方式、溶媒选择进行亚组分析。年龄<3岁患儿ADR发生率最高(6.97%);有基础疾病患儿ADR发生率高于无基础疾病患儿；联用万古霉素的患儿ADR发生率最高(5.37%),其次为中药注射剂(4.87%);用药种类数>3种的患儿ADR发生率最高(5.18%);哌拉西林钠/他唑巴坦钠用药<3 d的ADR发生率最高(5.72%)。性别、感染部位、哌拉西林钠/他唑巴坦钠输注方式及溶媒选择的患儿ADR发生率相当。见表1。

表1 ADR发生率分析

表2 ADR累及器官/组织及临床表现

2.2.3 ADR干预措施及预后

轻度ADR主要采用停药处理后临床症状基本消失，中度和重度ADR采用停药和对症处理，临床症状基本消失，无死亡病例，其中中度ADR未对患者造成不良伤害，严重ADR均造成患者住院时间延长、住院费用增加。

2.3 ADR的影响因素

基于巢式病例对照研究设计，以使用哌拉西林钠/他唑巴坦钠发生ADR的247例患儿为病例组，以性别、感染部位按照1∶1匹配未发生ADR的247例患儿为对照组，分别采用单因素和多因素Logistic回归分析ADR发生因素。单因素分析显示，病例组患儿年龄<3岁、有基础疾病、联用万古霉素、联用中药注射剂、用药种类数>3种的构成比大于对照组(P<0.05),见表3。多因素Logistic回归分析显示，年龄<3岁(OR=2.118)、联用万古霉素(OR=3.642)和用药种类数>3种(OR=2.516)的患儿使用哌拉西林钠/他唑巴坦钠发生ADR的危险性较高(P<0.05)。见表4。

表3 单因素分析结果

表4 多因素Logistic回归分析

3、讨论

3.1 ADR发生率

本研究纳入5 212例使用哌拉西林钠/他唑巴坦钠的患儿，其中247例发生ADR,发生率为4.47%。按照1995年国际医学组织科学委员会推荐的药物不良反应发生率分级标准[8],属于“常见”级别。对患儿性别、年龄、基础疾病、感染部位、联合用药、用药种类数、用药时间、输注方式、溶媒选择进行亚组分析显示，患儿年龄越小，ADR发生率越高，年龄<3岁患儿的ADR发生率最高(6.97%)。沈霞等[9]对205例哌拉西林钠/他唑巴坦钠致ADR分析显示，年龄≤5岁患儿ADR发生率53.66%,明显高于6～14岁患儿的14.64%。罗德凤等[1]对58例儿童患者使用哌拉西林/他唑巴坦致ADR分析也显示，年龄<3岁患儿占68.96 %。有基础疾病患儿的ADR发生率高于无基础疾病者，本研究纳入患儿基础疾病主要为慢性哮喘和糖尿病；哌拉西林钠/他唑巴坦钠与其他药物联用均可能发生ADR,其中与万古霉素、中药注射剂联用的ADR发生率较高，ADR发生率分别为5.37%和4.87%;ADR发生率随用药种类数增加而增加，其中用药种类数>3种的患儿ADR发生率最高(5.18%);哌拉西林钠/他唑巴坦钠用药<3 d的ADR发生率最高，说明ADR类型以“速发型”为主。胡梅园[10]对400例哌拉西林钠/他唑巴坦钠致ADR分析也显示，ADR发生于用药后30 min～3 d约占50.00%,<30 min约占10.00%。

3.2 ADR的临床表现和严重程度

儿童患者使用哌拉西林钠/他唑巴坦钠发生ADR主要累及9个器官/组织，以皮肤及其附件损害、胃肠道损害及泌尿系统损害常见，主要临床表现为局部皮疹、恶心呕吐和血清肌酐水平升高，占比分别为21.40%、18.08%和13.65%,与药品说明书描述不完全一致。哌拉西林钠/他唑巴坦钠(特治星)说明书指出，不良反应常见皮肤及其附件损害(皮疹、瘙痒)和胃肠道损害(腹泻、恶心、呕吐),少见肾脏和泌尿系统异常(血肌酐水平升高)。但近年来研究发现，哌拉西林钠/他唑巴坦钠具有明显肾毒性。日本一项调查研究显示，哌拉西林钠/他唑巴坦钠具有比万古霉素、左氧氟沙星更强的肾毒性[11]。李星洁等[12]报道，5.4%～26.8%的患者使用使用哌拉西林/他唑巴坦会发生急性肾功能损伤。此外，本研究还发现许多药品说明书描述的罕见ADR,如血白蛋白减少、血糖降低、低钾血症、血小板增多症、面部潮红等，在本研究中哌拉西林钠/他唑巴坦钠致ADR以轻度和中度为主，分别占66.42%和32.10%,经过停药或者对症等处理后均预后良好。但4例重度ADR中，2例剥脱性皮炎患儿予以抗过敏、止痒、局部炉甘石洗剂治疗、糖皮质激素、抗感染等治疗；1例消化道出血予以止血、抑酸、奥曲肽、补充电解质及营养等治疗；1例严重急性肾功能损伤患儿予以补充血容量、维持体液平衡等治疗，所有患儿经对症治疗后临床症状逐渐缓解，最终痊愈出院。

3.3 ADR发生危险因素

本研究结果显示，患儿年龄<3岁(OR=2.118)、联用万古霉素(OR=3.642)和用药种类数>3种(OR=2.516)是哌拉西林钠/他唑巴坦钠发生ADR的危险因素。年龄<3岁患儿机体免疫功能尚不完善，对药物敏感性较强，容易出现ADR[13]。薛智民等[14]和李燕等[15]研究发现，年龄<3岁患儿使用更昔洛韦和头孢哌酮/舒巴坦致ADR发生率明显高于年龄≥3岁的患儿。哌拉西林钠/他唑巴坦钠联用万古霉素是经验性治疗重症感染的常用方案，但万古霉素和哌拉西林钠/他唑巴坦钠均有明显肾毒性，二者联用可增加肾毒性风险。Inage S等[16]研究发现，哌拉西林/他唑巴坦联用万古霉素肾毒性发生率为18%～49%,大于单用哌拉西林/他唑巴坦和万古霉素。文献报道，哌拉西林/他唑巴坦联用万古霉素是儿童急性肾功能损伤发生的独立危险因素[17]。本研究显示，儿童用药种类数>3种时，哌拉西林钠/他唑巴坦钠发生ADR的风险显著增加。多种药物联用易出现药物之间的相互影响和干扰可改变药物的体内过程及机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或毒性发生变化，容易发生ADR[18]。李雪芬[19]等对263例ADR分析显示，联合使用的药品种类数越多，ADR发生比例越高，其中药品种类数>3种组的ADR占比显著大于≤3种组。赵丽等[20]研究发现，联合用药数量增加是导致儿童使用头孢菌素发生ADR的独立危险因素。

4、结论

哌拉西林钠/他唑巴坦钠在儿童患者中具有较好的用药安全性，年龄<3岁、联用万古霉素和用药种类数>3种是发生ADR的危险因素。本研究采用真实世界数据对哌拉西林钠/他唑巴坦钠在儿童患者的用药安全性进行研究，对临床合理用药和完善药品说明书提供参考。但也存在一定局限性，仅纳入两家医疗机构数据，且样本量较小。因此，本研究结果仍需扩大样本量进一步验证。

参考文献:

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基金资助:甘肃省教育厅高校教师创新基金项目,编号2024B-216;

文章来源:高宇,王立丹,王伟美,等.基于真实世界分析哌拉西林钠/他唑巴坦钠在儿童的用药安全性[J].儿科药学杂志,2024,30(12):17-21.