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儿童泛发性脓疱型银屑病治疗中应用生物制剂的研究进展

2020-09-14 359 上传者：管理员

关键词：
儿童
生物制剂
研究进展
脓疱型银屑病
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银屑病(psoriasis)是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，其病因及发病机制尚不明确，涉及遗传、免疫以及环境等因素。根据临床特征，银屑病一般分为寻常型、红皮病型、关节病型、脓疱型，其中脓疱型银屑病少见。根据1984年我国银屑病科研协作组全国性抽样调查，银屑病总患病率为0.123%[1]，而PP占银屑病总数不到1%。根据皮疹分布范围，PP又分为局限型和泛发性。泛发性脓疱型银屑病起病急骤，症状重，常反复发作，是银屑病的一种少见危重类型。传统的非特异性治疗对部分难治性GPP患儿的疗效欠佳，且目前尚缺乏针对儿童GPP治疗的随机对照试验和标准指南。近年来，靶向针对参与银屑病免疫发病机制不同环节的各种生物制剂备受关注。生物制剂通过阻断银屑病免疫发病机制中的关键步骤，从而发挥特异性的治疗作用。随着银屑病遗传和免疫学发病机制研究的深入，新型生物制剂在成人和儿童斑块型银屑病的应用已有广泛报道，但在GPP的应用研究较少。本文就生物制剂在儿童GPP的应用及进展进行综述。

1、GPP的临床表现

儿童GPP的典型临床表现为大片红斑基础上密集的针头至粟粒大小的无菌性小脓疱，部分可融合成脓湖，脓疱干凅后结痂，成批反复发作并伴高热。UmezawaY等[2]提出的GPP诊断标准:(1)系统症状如发热和全身不适;(2)全身或大面积皮肤红斑，其上多个或孤立的无菌性脓疱;(3)组织病理学见Kogoj's海绵状脓疱;(4)实验室检查白细胞升高并且核左移，血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)水平升高，高滴度抗链球菌溶血素O抗体水平，IgG或者IgA升高，低蛋白血症、低钙血症等;(5)上述临床和病理结果反复发作。

上呼吸道感染是儿童GPP的最常见诱因，可并发高血压、高脂血症、肝肾功能受损等，也可因高热、继发感染、败血症、电解质紊乱或器官功能衰竭而危及生命。临床上GPP需要与急性泛发性发疹性脓疱病(acutegeneralizedrashpustules,AGEP)鉴别。AGEP发病前常有用药史，除脓疱外还可有其他皮损表现如水疱、紫癜等，其病程短有自限性，脓疱很少反复，糖皮质激素治疗有效[3]。皮肤活检可为GPP的诊断提供重要的依据，典型GPP的病理学改变除有与寻常型银屑病的病理表现如角质层增厚、颗粒层变薄或消失、棘层增厚、真皮乳头水肿、真皮上部炎症细胞浸润等相同的表现外，真皮层炎症浸润也较寻常型银屑病重，在棘层上部出现Kogoj's海绵状脓疱，但值得注意的是Kogoj's海绵状脓疱也可见于AGEP。

2、生物制剂在GPP的应用及进展

2.1依那西普(etanercept)

依那西普是一种重组的人源化肿瘤坏死因子(TNF)受体IgG融合蛋白，可特异性结合TNF-α，竞争性抑制细胞表面的受体与TNF-α结合，从而发挥阻断炎症因子聚集，阻断GPP发病环节的作用。依那西普是第一个用于治疗类风湿关节炎和强制性脊柱炎的可溶性TNF拮抗剂。欧盟已经批准依那西普用于治疗难治性儿童和青少年中重度斑块型银屑病[4]，其有效性和耐受性良好[5]。

目前依那西普治疗GPP已有较多的研究和报道。HawrotAC等[6]用依那西普治疗9例环孢素联合甲氨蝶呤(MTX)治疗失败的重症顽固GPP患儿，其中7例有持续的症状改善，3例在3个月内完全消退，出现的不良反应是注射部位皮下血肿。FialováJ等[7]报道了使用依那西普(每次0.4mg/kg，每周2次)治疗阿维A联合MTX治疗失败的GPP患儿，在连续治疗38个月后皮疹完全消退。PereiraTM等[8]使用依那西普(开始2个月每次0.4mg/kg，每周2次，后改为0.4mg/kg，每周1次)治疗因阿维A联合MTX治疗失败的GPP患儿，在治疗第4周时开始出现治疗效果，在不到1个月的时间内皮疹完全控制且未出现复发，但遗留部分指甲病变。MazzottaA等[9]报道了依那西普治疗环孢素联合阿维A治疗失败的病例，在治疗第60个月时皮疹完全控制并且没有出现不良反应。PapoutsakiM等[10]报道了使用依那西普治疗系统使用糖皮质激素联合阿维A治疗失败的GPP患儿，在治疗第6.5周时皮疹完全控制并且没有出现不良反应。GarberC等[11]研究提示，有38%的患者使用依那西普治疗失败，但相比甲氨蝶呤和环孢素，使用依那西普有效率更高。何秋波等[12]采用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(益赛普)治疗20例GPP的随机对照试验研究提示，益赛普治疗GPP症状持续改善，治疗第4周时，总有效率达85%，除3例患者注射部位出现红肿、硬结等反应外未见其他不良反应，表明益赛普治疗GPP具有疗效快、不良反应少等特点。

感染是依那西普最常见的不良反应[11]，包括念珠菌感染导致的念珠菌病和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染[11]等。此外，可能有淋巴瘤、脱髓鞘疾病的潜在风险[11]。PallerAS等[13]报道了3例使用依那西普患者经历了神经系统疾病(非脱髓鞘)不良反应。但多个报道[14,15]显示，脱髓鞘神经系统病变、恶性肿瘤或者死亡罕有发生。KlotscheJ等[16]研究发现，尽管与MTX比较依那西普治疗幼年特发性关节炎(JIA)有更多的不良反应，但并没有增加恶性肿瘤的风险。目前，依那西普治疗儿童GPP累积了较多有效性和安全性证据，在缺乏治疗指南的情况下，对重症难治性儿童GPP依那西普仍然和阿维A、MTX、环孢素一样，可作为系统治疗一线药物。

2.2英夫利昔单抗(infliximab)

英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合的TNF-α单克隆抗体，通过与TNF-α结合从而抑制其与受体的结合来发挥抗银屑病的作用，其可能的严重的不良反应包括再活化肺结核和淋巴瘤[17]。TsangV等[18]报道使用英夫利昔单抗(初始剂量12.5mg/kg，后逐渐减量维持4个月改为MTX维持治疗)作为儿童GPP一线治疗，在治疗第1周开始出现显效，第8个月时完全控制无复发且没有任何不良反应。Skrabl-BaumgartnerA等[19]报道使用英夫利昔单抗联合MTX治疗单用MTX治疗无效的GPP患儿，在治疗30个月时部分控制并且没有任何不良反应。GlerupM等[20]报道使用英夫利昔单抗治疗MTX联合阿那白滞素治疗失败的伴有IL36RN杂合突变的GPP患儿，1周开始起效，最终症状完全控制并且没有发生任何不良反应。DeOliveiraST等[21]报道1例18岁女性GPP患者首先用阿维A成功治疗，但由于育龄期停止使用阿维A，使用英夫利昔单抗5个月完全控制，其后复发并且由于继发败血性休克而导致了死亡。这些报道平均起效时间都<1周并且没有发生任何不良反应。

相比依那西普，英夫利昔单抗具有起效更快的特点。PontikakiI等[22]的研究指出，使用生物制剂治疗JIA，依那西普治疗组54.3%出现了不良反应，而使用英夫利昔单抗治疗的患者63.0%出现不良反应。此外，由于英夫利昔单抗部分是鼠源的，它可产生免疫原性并且导致抗单克隆抗体产生。因此，相比英夫利昔单抗，依那西普可能更有优势。有研究建议英夫利昔单抗用于难治性、快速进展性的GPP的补充治疗[23]。

2.3阿达木单抗(adalimumab)

阿达木单抗治疗银屑病作用机制和英夫利昔单抗类似，不同的是阿达木单抗是全人源抗TNF-α单克隆抗体，目前美国食品药品监督管理局(FDA)已批准其用于银屑病性关节炎和中、重度斑块型银屑病。目前使用阿达木单抗治疗GPP的病例较少。AlvarezAC等[24]报道了1例13岁GPP患儿，使用阿维A导致肝脏毒性，使用英夫利昔单抗对系统症状作用无效、产生胸椎疼痛、严重的呼吸抑制而停药，使用阿达木单抗治疗8周开始显效。1例患者在治疗16周时发生复发，改为每2周40mg阿达木单抗治疗，在后面的15个月治疗期间达到完全缓解。CallenJP等[25]报道了1例使用包括依那西普、MTX、环孢素等治疗均失败的17岁GPP患者，在2周开始联合阿达木单抗、甲氨蝶呤和环孢素治疗，其关节和皮肤症状改善明显，后改为阿达木单抗单一维持，治疗5个月时残余部分指甲损害。

吴园琴等[26]报道了1例27岁的女性GPP患者采用阿达木单抗(第1周80mg皮下注射，第2周及此后每2周40mg皮下注射)治疗，在首次注射阿达木单抗后开始显效，至第4次注射时全身皮疹全部消退，共注射9次疗程结束，随访6个月未见复发。但是，ParakkalD等[27]报道了2例使用阿达木单抗单一治疗发生了肝脾T细胞淋巴瘤。有报道阿达木单抗治疗JIA的严重的不良反应发生率为3.8%～78.0%[28]，阿达木单抗起效快、效果显著，但目前阿达木单抗在GPP的应用很少，其疗效及安全性需要更进一步的研究。

3、小结

儿童GPP的治疗缺乏标准的指南，生物制剂治疗儿童GPP的大样本临床研究缺乏，目前还缺乏充足的证据支持生物制剂治疗儿童GPP。一方面生物制剂的有效性、合适的使用剂量以及安全性需要更进一步的研究，另一方面生物制剂价格昂贵又限制了其在临床上的应用。尽管如此，当传统一线药物如阿维A、MTX、环孢素治疗无效的时候，生物制剂应该作为有效的选择，由于英夫利昔单抗的免疫原性和更高的不良反应发生率，依那西普可作为优先选择。而阿达木单抗起效迅速、疗效显著但临床应用证据极少，尚需进一步研究。

参考文献：

[1]赵辨.中国临床皮肤病学[M].南京:江苏科学技术出版社,2010:1008,1014.

[3]陈志平,冯永芳,周小勇,等.儿童泛发性脓疱型银屑病9例回顾分析[J].中国皮肤性病学杂志,2017,31(4):403-416.

[5]罗蕊雨,欧阳莹.儿童银屑病治疗进展[J].儿科药学杂志,2016,22(2):59-62.

[12]何秋波,尹光文,李红文,等.益赛普治疗泛发性脓疱型银屑病20例[J].郑州大学学报(医学版),2010,45(4):668-670.

彭子湖,王华.生物制剂在儿童泛发性脓疱型银屑病治疗中的研究进展[J].儿科药学杂志,2020,26(09):56-58.