摘要:目的:研究ADRB2(rs1042713) AA基因型对抗胆碱能药物治疗儿童哮喘的应答相关性。方法:选取昆明市儿童医院2017年6月至2019年6月首次诊断的237例哮喘患儿中的80例ADRB2(rs1042713) AA基因型患儿,随机分为试验组和对照组各40例。试验组患儿予以吸入性糖皮质激素联合抗胆碱能药物治疗,对照组患儿予以吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂治疗,分别于治疗前后比较两组患儿儿童哮喘控制测试(C-ACT)评分、肺功能、药物应答情况。结果:治疗后试验组较对照组C-ACT评分、肺功能[第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、最大呼气流量(PEF)、最大呼气中段流量(MMEF)]改善较大,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后试验组39例哮喘患儿中18例有应答,对照组38例哮喘患儿中7例有应答,试验组药物应答率是对照组的3.8倍(P<0.05,OR=3.80,95%CI:1.35~10.68)。结论:ADRB2(rs1042713)基因多态性对药物应答存在差异,且AA基因型对抗胆碱能药物应答较好。
β2肾上腺素能受体(ADRB2)由ADRB2基因编码,广泛存在于支气管上皮细胞中[1]。有研究发现,ADRB2基因多态性会影响基因表达、蛋白质功能和对配体的应答[1,2],从而影响以该受体为作用靶点的支气管扩张剂的药物疗效。有研究表明,携带ADRB2 A等位基因的哮喘患儿使用长效β2受体激动剂(LABA)后,使哮喘恶化风险增加[3,4];也有文献报道,ADRB2 AA基因型哮喘患儿使用长效β2受体激动剂治疗效果不佳[5,6]。近年来,抗胆碱能药物在儿童哮喘中的相关研究及专家共识在不断更新[7,8,9,10,11],但主要集中于它的临床疗效及与β2受体激动剂疗效比较等方面,而从药物基因组学角度探讨抗胆碱能药物在哮喘患儿中的疗效影响的报道却十分罕见。Park H W等[12]研究发现,在成人哮喘患者中ADRB2 AA基因型者对抗胆碱能药物应答较好。本课题组前期研究也发现2例ADRB2 AA基因型难治性哮喘患儿停用β2受体激动剂、给予噻托溴铵后,哮喘得到明显控制[13],对该现象进一步探索,发现给予吸入性糖皮质激素(ICS)与LABA规律治疗时未能控制的难治性哮喘患儿,用药方案调整为ICS联合吸入性抗胆碱能药物后,ADRB2 AA型患儿哮喘显著改善[14]。因此,为进一步验证ADRB2 AA基因型对抗胆碱能药物的应答情况,本研究旨在比较首次诊断为哮喘且ADRB2基因型为AA型的患儿对抗胆碱能药物和LABA的应答是否有差异,以期为儿童哮喘的个体化治疗提供依据。
1、资料与方法
1.1一般资料
选取2017年6月至2019年6月昆明医科大学附属儿童医院门诊收治的首次诊断为哮喘的237例患儿为观察对象,均同意进行抗哮喘应答基因检测,包括ADRB2(rs1042713)基因型检测。根据纳入标准,共有80例患儿符合ADRB2(rs1042713) AA基因型。本研究经我院医学伦理委员会批准。
1.2哮喘患儿纳入标准和排除标准
纳入标准:(1)有典型的哮喘症状:如反复喘息、咳嗽、气促、胸闷等;(2)同时至少具备以下1项:①证实存在可逆性气流受限;②支气管激发试验阳性;③最大呼气峰流量(PEF)日间变异率≥13%;(3)常规胸片检查无异常;(4)患儿或家长签署知情同意书;(5)ADRB2(rs1042713, Arg16Gly, 46G>A)检测结果为AA型;(6)首次诊断哮喘;(7)年龄4~17岁。
排除标准:(1)未按要求按时随访;(2)肺功能检测缺失;(3)哮喘合并肺部感染或肺炎。
1.3分组与治疗
80例ADRB2 AA型哮喘患儿,随机分为试验组、对照组。试验组给予ICS [布地奈德吸入粉雾剂(芬兰Orion Corporation Orion Pharma, Espoo Plant公司,规格:200μg×200吸),6岁及以上儿童,每次1~2吸,每日1~2次;或丙酸氟替卡松吸入气雾剂(西班牙Glaxo Wellcome S.A.公司,规格:125μg×60揿),每次1~2吸,每日1~2次]联合抗胆碱能药物[吸入用异丙托溴铵气雾剂(Inhaled ipratropium bromide,ⅡB,德国Boehringer Ingelheim公司,规格:20μg×200揿),每日1~2揿,每日3~4次]。治疗8周。
对照组给予ICS与LABA复合制剂[布地奈德福莫特罗粉吸入剂(瑞士AstraZenecaAB公司,规格:布地奈德80μg∶富马酸福莫特罗4.5μg),每次1~2吸,每日2次,或沙美特罗替卡松粉吸入剂(法国Glaxo Wellcome Production公司,规格:沙美特罗50μg∶丙酸氟替卡松100μg),4岁及以上儿童,每次1~2吸,每日2次]。治疗8周。
1.4评价指标
1.4.1儿童哮喘控制测试(C-ACT)评分
对纳入研究的患儿在治疗前及用药后8周进行C-ACT问卷评分[15]。C-ACT是通过回答问题方式进行打分,包括7个问题,由患儿独立完成第1~4题,每个问题评分标准分为0、1、2、3分4个等级;患儿家属完成后第5~7题,每个问题分为0、1、2、3、4、5分6个等级。哮喘控制情况分级:≤19分未控制、20~22分部分控制、23~27分控制。
1.4.2肺功能指标
对纳入研究的患儿在治疗前及治疗后8周进行肺功能指标检查,包括第一秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、最大呼气流量(PEF)、最大呼气中段流量(MMEF)。
1.4.3药物应答
ΔFEV1≥12%认为对药物有应答,ΔFEV1=[(用药后FEV1-用药前FEV1)/用药前FEV1]×100%[6]。
1.5 ADRB2(rs1042713)基因分型
用荧光染色原位杂交技术检测ADRB2(rs1042713)基因型。采集患儿静脉血于乙二胺四乙酸抗凝管中。取1×NH4Cl(北京华夏时代)1 000μL,加入血液样本200μL,混匀、静置、离心,保留沉淀,加入核酸纯化试剂(北京华夏时代),混匀、静置,加到ADRB2(rs1042713)测序反应通用试剂(北京华夏时代)中,上机检测。
1.6统计学方法
应用SPSS 17.0软件。对本研究筛选时的样本检测结果进行Hardy-Weinberg遗传平衡检验,P>0.05时,符合该遗传平衡;采用成组t检验对两组各指标进行比较,P<0.05为差异有统计学意义;采用χ2检验对两组药物应答情况进行比较,P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1 Hardy-Weinberg遗传平衡检验
共237例哮喘患儿进行ADRB2(rs1042713)基因型检测,GG 39例、GA 117例、AA 81例,基因型实际频数与Hardy-Weinberg的理论频数比较差异无统计学意义(χ2=0.09,P>0.05),见表1。
表1 Hardy-Weinberg遗传平衡检验
2.2治疗前两组体质量指数(BMI)、C-ACT评分、肺功能指标比较
符合纳入标准的80例ADRB2(rs1042713)基因型为AA型患儿中,3例未按要求随访,因此只有77例患儿(试验组39例,对照组38例)纳入统计。两组患儿各指标比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。
2.3治疗后两组C-ACT评分、肺功能指标比较
治疗8周后,试验组C-ACT评分、FEV1、FVC、PEF、MMEF水平改善较大,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05),见表3。提示在ADRB2(rs1042713)AA基因型患儿中,试验组哮喘控制情况优于对照组。
表2 ADRB2(rs1042713)AA型哮喘患儿入组时一般情况比较
表3 ADRB2(rs1042713)AA型哮喘患儿治疗后两组BMI、C-ACT评分、肺功能指标比较
2.4试验组与对照组药物应答情况比较
对两组药物应答情况进行统计分析发现,试验组39例哮喘患儿中18例ΔFEV1≥12%,提示有应答,对照组38例哮喘患儿中7例ΔFEV1≥12%,提示有应答。χ2检验结果显示试验组的药物应答率是对照组的3.80倍(OR=3.80,95% CI:1.35,10.68,P<0.05)。
3、讨论
哮喘是儿童常见疾病之一[16]。在临床实践中,尽管使用ICS+LABA规范治疗仍有10%~20%患儿哮喘控制不佳[17,18],对于该类患儿可考虑停用LABA,使用替代疗法更有益于病情控制[18,19]。但如何识别患儿是否需进行替代治疗,应选择何种药物替代已然成为重点和难点。由于70%的药物治疗应答差异是由基因多态性引起的[17],因此,从基因多态性角度研究机体是否对药物应答存在差异是十分必要的。ADRB2(rs1042713)基因多态性与哮喘发生风险、严重程度等相关性已被大量报道[6,20,21,22,23],与药物疗效相关性研究较少[5,6,12],而与抗胆碱能药物应答相关的研究仅有2篇[12,14]。由于均为G蛋白耦联受体的肾上腺素能受体和胆碱能受体作用机制相似,二者互相影响,因此,ADRB2功能改变会影响如胆碱能受体等调节气道收缩的受体的信号转导及功能[12]。
本研究中39例GG型,117例GA型,81例AA型,基因频率依次为16.46%、49.37%、34.18%,符合Hardy-Weinberg遗传平衡检验(P>0.05),即所选取样本具有代表性。C-ACT评分是哮喘治疗效果判断的依据之一[15]。肺功能测定是哮喘确诊和评估病情严重程度和控制水平的依据之一[24]。有研究表明,在AA基因型哮喘患儿中,孟鲁司特钠联合吸入性氟替卡松治疗组肺功能改善情况较沙美特罗联合吸入性氟替卡松治疗组大,哮喘控制更佳[5]。本研究结果与Lipworth B J等[5]研究一致:治疗前试验组与对照组在性别、年龄、BMI、C-ACT评分、肺功能等方面比较差异无统计学意义,但治疗后C-ACT、FEV1、FVC、PEF、MMEF均改善较明显(P<0.05),提示试验组较对照组治疗效果更佳。此外,有文献报道可经检测ADRB2基因型来预测抗胆碱能药物的应答情况[12],该研究中AA基因型患者的药物应答率为61.9%,而GA和GG基因型的药物应答率只有25.4%。同样,本课题组前期研究也发现AA型难治性哮喘患儿对抗胆碱能药物应答率为65.7%,GA型仅为34.3%[14]。本研究结果也表明,试验组39例AA基因型哮喘患儿中18例有应答,对照组38例哮喘患儿中7例有应答,试验组药物应答率是对照组的3.8倍,提示AA基因型患儿对抗胆碱能药物应答较好。
综上所述,本研究结果与Lipworth B J等[5]和Park H W等[12]研究一致,即ADRB2 (rs1042713)基因多态性与药物治疗应答有相关性,且AA基因型对抗胆碱能药物应答较长效β2受体激动剂好。提示在患儿用药前进行该基因检测,可作为药物选择的参考指标,为抗胆碱能药物在儿童哮喘的个体化治疗、哮喘患儿的哮喘控制及生活质量改善等方面提供依据。
参考文献:
[7]郭梅,荆安龙β2受体激动剂与抗胆碱能药物治疗儿童哮喘的评价[J]检验医学与临床,2014,11(21):3008- 3010.
[8]黄娟,陈颖,龙珍,等.抗胆碱能药物噻托溴铵治疗儿童哮喘疗效观察[J]中国妇幼保健, 2015,30(13):2005-2008.
[9]理,苏国云,谢颖抗胆碱能药物在治疗儿童哮喘的气道炎症管理的疗效[J].中国实用医药,2018,13(2):110-111.
[10]申玲,邓力,李云珠,等.支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识[J]临床儿科杂志,2015,33(4):373-379.
[11]鲍-笑,陈志敏,程能能,等吸入抗胆碱能药物治疗儿童喘息性疾病专家共识[J]中国实用儿科杂志,2017,32(4):241-244.
文章来源:涂彩霞,任丹阳,李云巍,张泉,沈建玲,李振坤,严爱花,宗静,李发双,李惠英.ADRB2 AA基因型对抗胆碱能药物治疗儿童哮喘的疗效影响[J].儿科药学杂志,2021,27(12):19-22.
分享:
血小板减少症发病突然,且所表现症状不尽相同,轻症通常表现为紫癜或皮肤点状出血,不会出现程度较重出血灶,这部分患儿不需要接受治疗亦可自行恢复。重症患儿则可能发生出血,会对患儿生命健康造成威胁,故须积极接受临床治疗。当前,临床针对此症主要通过激素等药物治疗。
2024-04-19肺炎支原体是一种无细胞壁的原核生物,介于细菌和病毒之间,可以在呼吸道上皮的纤毛细胞上进行附着,并迅速繁殖,进而诱导肺炎支原体肺炎发生及发展。肺炎支原体肺炎是引起儿童社区获得性肺炎的主要原因之一。肺炎支原体肺炎临床症状较明显,主要表现为剧烈咳嗽、咽痛、头痛、发热等。
2024-04-15慢性胃炎作为常见的消化内科疾病,指发生在患者体内的慢性胃黏膜炎性病变,胃炎主要表现为胃痛、胃胀等突出症状。消化性溃疡发生于人胃与十二指肠,多因患者体内酸性胃液及蛋白酶对黏膜自身消化作用引起。上述2种疾病都与幽门螺杆菌感染有着密切联系,因此常共同出现。
2024-04-13由于儿童药物剂型品规严重短缺,无法满足临床治疗需要,医院药房需要将固体制剂拆分或调配成医嘱剂量给患儿服用,尤其对于低龄儿童,此现象更加普遍。福棠儿童医学发展研究中心“国家重大新药创制”专项课题汇集了全国不同地区30家医疗机构的住院药房药品分剂量数据,共17类药的284种药品在拆分剂量使用,主要为片剂和胶囊剂,其中81种药品在国内外均无儿童适宜的剂型上市,必要时必须拆分[1]。
2024-04-10感染性发热是由于机体遭受到细菌、病毒以及支原体等侵入,导致引发感染而造成机体发热的疾病。由于小儿的年龄较小,且机体处于发育阶段,加上小儿机体免疫能力较弱,是引起感染性发热疾病的多发群体,而发热属于机体对疾病产生防御作用的代偿性反应,但是长时间的高热可导致小儿机体调节功能紊乱。
2024-03-11小儿急性腹泻作为临床常见的消化道疾病,主要表现为排便次数明显增加,粪质稀薄,水分增加,每日排便量超过200g, 或含有未消化食物或脓血、黏液,且排便时伴有急迫感、肛门不适、失禁等症状。目前,临床针对小儿急性腹泻可以采用蒙脱石散等药物,搭配调整肠道菌群和水电解质紊乱等措施进行治疗。
2024-03-09小儿肺炎为发生于支气管壁以及肺泡等部位的感染性疾病,致病菌主要为细菌或病毒等微生物,又以支原体感染为多见,临床上多发生于婴幼儿群体。儿童呼吸器官及系统尚未发育成熟,免疫力较为低下,在冬春季节交替或气候骤变时容易受到病原微生物感染而发病。
2024-03-09儿童腹泻一般起病急,轻症时伴随呕吐,重症时可伴随脱水甚至休克,是婴幼儿最常见疾病。引发儿童腹泻发病原因较多,主要分为感染性和非感染性两种,其中感染因素主要有病毒感染和细菌感染。流行病学调查显示,儿童腹泻多发于3岁以内婴幼儿,全世界每年死于该病的儿童高达500~1800万。
2024-03-09由于儿童自身器官多处于发育阶段,自身免疫功能偏弱,因此极易患得多种病症,若未对其施以针对性临床诊治,极易导致病症加重,诱发多种并发症,对其预后发育和生活质量造成严重影响。现阶段,临床大部分儿童治疗药物为胶囊、颗粒、片剂类药品,不过因患儿吞咽功能未完善发育,故需实施静脉输液给药,有效缩短患儿医治时长,且临床疗效显著。
2024-02-21流感是流感病毒引起的急性呼吸道传染病,人群普遍易感,儿童是流感的高发人群以及重症高危群体[1]。在秋冬流感流行季,有20%~30%的儿童会感染甲型流感[2]。儿童感染甲型流感后,易发展为甲型流感病毒性肺炎。据报道,流感导致下呼吸道感染死亡的5岁以下儿童中,99%是发展中国家儿童[3]。
2024-02-19人气:18232
人气:16734
人气:14130
人气:13025
人气:11429
我要评论
期刊名称:中国医科大学学报
期刊人气:1460
主管单位:辽宁省教育厅
主办单位:中国医科大学
出版地方:辽宁
专业分类:医学
国际刊号:0258-4646
国内刊号:21-1227/R
邮发代号:8-175
创刊时间:1951年
发行周期:月刊
期刊开本:大16开
见刊时间:一年半以上
影响因子:0.000
影响因子:0.000
影响因子:0.000
影响因子:0.000
影响因子:0.000
400-069-1609
您的论文已提交,我们会尽快联系您,请耐心等待!
你的密码已发送到您的邮箱,请查看!