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观察儿童持续慢性复发ITP应用重组人血小板生成素联合地塞米松治疗的效果

2020-05-11 246 上传者：管理员

摘要：目的：探讨并分析儿童持续慢性复发ITP应用重组人血小板生成素联合地塞米松治疗的效果。方法：选取2015年7月-2018年12月在郑州大学附属儿童医院收治的持续慢性复发ITP患儿35例，给予皮下注射rhTPO300ug/kg/d，疗程14天，如血小板计数大于300×109/L停用，地塞米松针0.6mg/(kg•d)静脉注射共4天，动态监测PLT、肝肾功、血糖、电解质及凝血功能，观察治疗后效果及不良反应。结果：慢性ITP组总有效率与持续ITP组相比差异无统计学意义(P>0.05)。总体患儿治疗第7d、14d的PLT水平较治疗前明显上升(P<0.01)。治疗前后各阶段两组患儿的血小板水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。用药期间有3例患儿出现轻微不良反应。结论儿童持续慢性复发ITP采用rhTPO联合短程大剂量地塞米松治疗效果显著，副作用小。

关键词：
儿科
免疫性血小板减少症
地塞米松
重组人血小板生成素
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原发免疫性血小板减少症原名特发性血小板减少性紫癜，在儿童年发病率约为1.9～6.4/10万[1]，是儿童时期最常见的自身免疫性出血性疾病，目前其机制未完全阐明，一般认为该病的发生是由于血小板自身抗体或细胞毒性T淋巴细胞导致的血小板破坏增多和血小板生成受抑[2]，临床表现为不同程度的血小板减少，多伴不同程度的出血症状。

传统的对ITP治疗一般是使用糖皮质激素，长期缓解率不足30%[3]，约20%～25%新诊断ITP转化为慢性，长期用药后的柯兴氏面容及可能导致高血压、高血糖、电解质紊乱、骨质疏松症等副作用较明显。而重组人血小板生成素作为高度特异性的外源性血小板刺激因子，通过刺激巨核细胞的增殖和分化来促进血小板的产生，联合糖皮质激素可增强rhTPO的功效，副作用小。本研究总结了35例持续慢性复发ITP应用rhTPO联合短程大剂量地塞米松，观察该方案在持续慢性复发儿童ITP的临床疗效以及安全性，现报告如下。

1、材料与方法

1.1一般材料

选取2015年7月-2018年12月在本院收治的持续慢性复发ITP患儿35例，男20例，女15例，平均年龄为(6.23±3.03)岁。

根据成人原发性血小板减少症诊断与治疗《中国专家共识》[4]，持续性ITP定义：确诊后3～12个月血小板持续减少的ITP，包括没有自发缓解或停止治疗后不能维持完全缓解的患者；慢性ITP定义：血小板减少持续超过12个月的ITP；复发的定义为：有以下情况之一者：(1)患者完全反应后，PLT低于100×109/L或者出现出血；(2)患者有效后，PLT低于30×109/L或者PLT增加不到基础值的2倍或者有出血。

1.2药物选择与实验方法

试验组rhTPO(沈阳三生制药公司生产)300ug/(kg·d)皮下注射，连续14d,PLT大于300×109/L停用，联合地塞米松针0.6mg/(kg·d)静推d1～4天。

1.3不良反应监测

治疗期间每周监测生化(肝肾功、血糖、电解质)、凝血四项，治疗前及治疗后第3、7、14、28d常规监测血常规。观察治疗期间有无发热、肌痛、骨痛、皮疹等发生，观察患儿精神状态及有无胃肠不适、感染等不良反应。

1.4疗效判定标准

参照2016版ITP中国专家共识，(1)完全反应：治疗后PLT≥100×109/L且无出血；(2)有效：治疗后PLT≥30×109/L且至少比基础PLT增加2倍，且无出血；(3)无效：治疗后PLT<30×109/L或PLT增加不到基础值的2倍或有出血；(4)复发：治疗有效后，PLT降至<30×109/L或PLT降至不到基础值的2倍或出现出血症状。总有效率等于完全反应率+有效率。

1.5统计学处理

应用SPSS21.0统计软件对实验数据进行分析，计量资料数据使用平均数±标准差表示，两样本均数的比较采用t检验；因总样本量<40，两样本率的比较采用Fisher's确切概率法检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1疗效观察及比较

35例ITP患儿接受rhTPO治疗后，完全反应11例，有效18例，无效6例，总有效率83.85%。持续ITP组治疗总有效率90%，慢性ITP组治疗总有效率80%，两组差异无统计学意义(Fisher's检验P=0.649>0.05)，见表1。

表1两组患儿的临床疗效比较（n,%)

2.2治疗前后PLT的动态改变

总体患儿治疗第3d、第28dPLT水平与治疗前比较呈上升趋势，但无统计学意义(P>0.05)，治疗第7d、14d总体患儿的PLT水平较治疗前明显上升，差异均有统计学意义(P<0.01)。治疗前后各阶段两组患儿的PLT水平比较差异无统计学意义(从治疗前至治疗后3、7、14、28d,t值依次为0.022,0.099,0.412,0.153,0.744,P>0.05)。

表2两组患儿治疗前后的PLT水平

2.3不良反应

用药期间35例患儿中有3例出现不良反应，发生率8.57%,1例应用rhTPO后出现发热、轻度肌痛，2例应用激素后出现烦躁精神异常，停药后症状均很快消失，整个治疗过程中无明显感染、库欣征、水电解质紊乱、血糖异常等激素相关副作用发生，未见肝肾功能异常。

3、讨论

ITP的一线治疗方案为糖皮质激素及大剂量丙种球蛋白，激素通过改善毛细血管通透性，抑制免疫等机制可使70%的患儿获得缓解，部分ITP患儿可自发缓解，但仍有约13%～36%的ITP病史迁延超过1年从而转为慢性，这部分患儿以及病程3月～1年的ITP患儿激素治疗常无效或治疗过程中随激素减停易复发。复发难治ITP往往PLT更低，出血症状严重，约9.6%的患儿会出现严重的出血[5]，需要较大剂量的糖皮质激素才能维持疗效。长期超生理剂量的激素应用可引发一系列不良反应，例如免疫功能低下、感染、肾上腺皮质功能受抑、生长发育落后等，造成患儿生活质量下降，影响其身体及心理健康[6]。静脉用人免疫球蛋白同为ITP的一线治疗药物，但有效时间短，价格昂贵。ITP的二线方案包括血小板受体激动剂、美罗华、免疫抑制剂，脾切等。

由于新型的血小板受体激动剂罗米司亭和艾曲波帕我国未被批准应用于临床，美罗华起效较慢，免疫抑制、脾切在小儿不提倡使用，目前糖皮质激素治疗无效或慢性复发ITP仍是临床治疗的难点。

针对其发病机制，现阶段ITP治疗主要在于抑制血小板过度破坏及促进血小板生成两个方面。rhTPO是调节血小板生成最重要的刺激因子，由我国自主研制，结构同内源性TPO通过与巨核细胞及其祖细胞表面的血小板生成素受体(C-MPL)结合，在各个阶段刺激巨核细胞增殖分化和PLT生成。

近来研究发现可通过增加免疫负调控因子的浓度使血小板破坏减少，还可改善机体自身免疫状态，促进免疫功能恢复[7]，因效果明显，容易获得，成为ITP的临床研究热点。多中心临床试验显示rhTPO治疗慢性难治性ITP的近期有效率达85.3%，并且延长时间间隔的减低剂量可使大多数ITP的PLT维持在安全水平[8]，治疗第12周有效率达85%，尤其被临床应用于重症ITP的一线治疗及复发难治性ITP的治疗。在我国的2016年ITP专家共识中，已将促血小板药物作为ITP二线治疗的首选推荐。

与成人ITP不同，威胁生命的出血在儿童并不常见(成人儿童分别为20.2%,9.6%)，美国血液病协会发布的ITP诊疗指南及中国ITP诊治专家共识明确提出，ITP的主要治疗目标并非将PLT升至正常值，而是将PLT控制在(50～100)×109/L，防止出血及避免治疗相关的不良反应。已经有研究结果显示短疗程大剂量地塞米松和长期强的松维持治疗半年缓解率相当，而副作用大大降低[9]，因此对于持续慢性复发ITP患儿，在维持血小板于安全值前提下，应尽可能缩短激素使用时间，最大限度的减少激素副反应。

李燕等[10]应用短期大剂量激素联合rhTPO治疗46例成人难治重症ITP，发现联合用药能有效缩短血小板起效时间，孙明玲等[11]应用4天大剂量地塞米松联合rhTPO治疗成人初发ITP发现在短期、中期疗效上联合组均有明显优势,且不良反应较小。rhTP0单药治疗儿童重症及各类型ITP报道[12]发现可以帮助患儿平稳度过严重出血危险期，但单用作用不持久，停用后PLT逐渐回落，需维持治疗以巩固疗效。

儿童rhTPO联合用药的研究不多，我们通过对35例持续慢性复发ITP予以短程地塞米松联合TPO治疗，发现PLT最早于治疗开始第3天上升，但无统计学意义，一周后与治疗前相比PLT明显上升(P<0.01)，至第14天升至峰值，随TPO撤离，PLT下降，总体疗效83.85%，与既往多中心报道相似[12]。1例尿血患儿及1例鼻腔严重出血患儿随PLT上升出血症状迅速控制。可见，rhTPO联合短程大剂量地塞米松方案能够大幅度提高持续慢性复发ITP患儿PLT水平，使患者迅速脱离危险，并且可以较长时间维持PLT于安全水平，对预防严重出血并发症的发生具有一定的意义，为持续慢性ITP的治疗带来新的希望。

传统的持续慢性复发ITP患儿常需长期大剂量的糖皮质激素才能维持疗效，副反应大，此方案中仅在激素应用期间个别小年龄患儿出现短暂的烦躁哭闹精神异常表现，停药后症状消失，应用rhTPO后有1例患儿出现发热、轻度肌痛，1天自行好转，整个治疗过程中无明显感染、库欣征等激素相关副作用发生，安全性较好，但随TPO的撤离患儿PLT逐渐下降，第28天PLT较治疗前虽有上升趋势，但无统计学意义，因此如何调整TPO的用量疗程使PLT维持于安全范围需要进一步研究。

综上所述，重组人血小板生成素联合短程大剂量地塞米松能够使持续慢性复发ITP的PLT维持在安全范围，效果确切，能够快速促进PLT的生成，并未增加高血压、高血糖、感染等不良反应的发生风险，副作用轻微，安全，患儿对其有良好耐受性，价格可接受，值得在临床上推广应用。本研究随访时间有限、病例数偏少，其长期疗效还有待于进一步观察。

参考文献：

[2]Basant Kumar Sah.儿童免疫性血小板减少症发病机制与诊治研究进展(综述)[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2017,22(1):51-54.

[3]胡兰,喻雕,周泽平,等.难治性原发免疫性血小板减少症的治疗进展(综述)[J].实用医学杂志,2017,33(3):337-339.

[4]中华医学会血液学分会止血与血栓学组.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识[J].中华血液学杂志,2016,37(2):89-93.

[6]涂晓燕,叶中绿,阳静,等.慢性免疫性血小板减少性紫癜患儿的生活质量现状调查[J].广东医学,2015,6:926-928.

[7]张静宜,刘苍春,范丹,等.重组人血小板生成素对免疫性血小板减少性紫癜患儿免疫功能的影响[J].中国临床医生杂志,2018,46(5):620-622｡

[8]蔡华聪,王书杰,富玲,等.重组人血小板生成素用于原发免疫性血小板减少症维持治疗的有效性和安全性—多中心临床研究[J].中华血液学杂志,2017,38(5):379-383.

[10]李燕,黄琴,王超木.大剂量地塞米松联合重组人血小板生成素治疗48例成人初治重症原发免疫性血小板减少症的有效性及安全性[J].中华血液学杂志,2016,37(2):134-137.

[11]孙明玲,王新有,江明,等.重组人血小板生成素联合大剂量地塞米松治疗初治原发性免疫性血小板减少症的临床分析[J].中华内科杂志,2016,55(3):202-205.

[12]黄月婷,刘晓帆,薛峰,等.重组人血小板生成素治疗41例儿童原发免疫性血小板减少症的疗效及安全性[J].中华血液学杂志,2015,36(6):511-514.

高海丽,刘炜.重组人血小板生成素联合地塞米松治疗儿童持续慢性复发ITP的疗效观察[J].临床研究,2020,28(04):22-24.