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复发性流产患者血清sST2､PLGF水平与再发自然流产的相关性研究

2025-04-23 47 上传者：管理员

摘要：复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)通常定义为三次或三次以上妊娠28周前的自然流产,其影响了大约2%~5%的育龄妇女,给妇女的心理和精神带来巨大创伤的同时,也造成了严重的经济负担[1].可溶性生长刺激表达因子2(solublesuppressionoftumorigenicityG2,sST2)作为ST2的循环形式,是一种截断的可溶性受体,其缺乏跨膜和细胞质结构域,

关键词：
可溶性生长刺激表达因子2
复发性流产
妊娠
胎盘生长因子
自然流产
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复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)通常定义为三次或三次以上妊娠28周前的自然流产,其影响了大约2%~5%的育龄妇女,给妇女的心理和精神带来巨大创伤的同时,也造成了严重的经济负担[1].可溶性生长刺激表达因子2(solublesuppressionoftumorigenicityG2,sST2)作为ST2的循环形式,是一种截断的可溶性受体,其缺乏跨膜和细胞质结构域,能与白细胞介素(IL)G33相互作用参与炎症和免疫过程[2].曾有研究表明,RSA患者外周血ILG33/ST2水平升高,较高水平的ILG33/sST2与RSA的发生发展有关[3].此外,ILG33/ST2L/sST2轴的激活能驱使RSA妇女的子宫内膜基质细胞蜕膜转化过程中出现紊乱,促进自身炎症反应,进而可能导致妊娠失败[4].胎盘生长因子(placentalgrowthfactor,PLGF)是参与胎盘植入和发育的重要因素之一,其能通过与先天性和适应性免疫细胞的相互作用对免疫应答产生影响[5].PLGF在怀孕和炎症期间上调,其失衡可能会干扰胎盘发育,导致不良妊娠结局[5G6].PLGF/Fms样酪氨酸激酶受体1(FmsGliketyrosinekinasereceptor1,FLTG1)缺乏可能导致人类蜕膜早期巨噬细胞极化失调,诱导长期和无序的促炎反应,从而引起早期自然流产的发生[7].目前关于血清sST2､PLGF水平与RSA的相关性研究相对较少,本研究旨在分析RSA患者血清sST2､PLGF水平与再发自然流产的相关性,以期为复发性流产患者再次发生流产的风险评估提供支持.

1、研究资料与方法

1.1研究资料

于2021年3月至2022年12月收集在本院就诊的孕早期(孕1G12周)RSA患者共205例为RSA组;另选取同期无相关不良孕产史的孕早期孕妇共205例作为对照组;本研究经我院伦理委员会批准.纳入标准:①符合«复发性流产诊治的专家共识»(2016年版)诊断标准[8];②患者染色体检查结果无异常;③无生殖道相关器质性病变或生殖道感染;④男方身体情况无异常;⑤患者签署知情同意书.排除标准:①有严重脏器损伤或恶性肿瘤;②患有血液系统疾病;③病例资料不全;④多胎妊娠或非自然妊娠;⑤严重的内科合并症;⑥有严重全身性疾病;⑦有家族遗传病史;⑧有严重内分泌疾病.

1.2血清sST2､PLGF水平测定

采集所有受试者确诊妊娠早孕时空腹静脉血5mL,离心,取血清.采用酶联免疫吸附法(上海酶联生物研发公司)检测血清sST2､PLGF水平,实验一切操作严格按试剂盒说明进行.

1.3结局的定义

对RSA患者定期进行检查,根据其孕14周内是否发生流产将患者分为流产组(85例)和未流产组(120例)[9].

1.4资料收集

收集所有孕妇的年龄､文化程度､吸烟史､饮酒史､孕次､产次等相关资料.1.5统计学分析采用SPSS26.0处理数据,计数资料以n(%)表示,行χ2检验;符合正态分布的计量资料以x-±s表示,行t检验;采用Pearson相关性分析sST2､PLGF水平与孕酮间的关系;采用Spearman相关性分析sST2､PLGF与流产次数的关系;采用Logistic回归分析RSA患者发生自然流产的影响因素;采用受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲线分析血清sST2､PLGF水平对RSA患者发生自然流产的预测价值.P<0.05为差异有统计学意义.

2、研究结果

2.1RSA组与对照组一般资料比较

RSA组孕妇的年龄在20~36岁之间,平均年龄为(28.96±2.23)岁,平均体质量指数为(22.86±2.75)kg/m2;对照组孕妇的年龄在20~35岁之间,平均年龄为(29.35±2.18)岁,平均体质量指数为(22.78±2.56)kg/m2;两组间一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05).2.2RSA组与对照组的血清sST2､PLGF水平比较RSA组血清sST2水平显著高于对照组,PLGF水平显著低于对照组(t值分别为19.451､10.753,P<0.05),见表1.

2.3流产组与未流产组临床资料比较

RSA患者中,流产组和未流产组在年龄､体质量指数､文化程度､吸烟史､饮酒史､痛经､孕次､孕周､月经周期､血红蛋白数量方面进行比较,差异均无统计学意义(P>0.05);流产组在此次孕前的流产次数高于未流产组,孕酮值低于未流产组,差异具有统计学意义(t值分别为23.922､11.330,P<0.05).见表2.

表2流产组和未流产组临床资料比较

2.4流产组和未流产组血清sST2､PLGF水平比较

RSA患者中,流产组血清sST2显著高于未流产组,PLGF水平显著低于未流产组(t值分别为6.629､6.409,P<0.05),见表3.

表3流产组和未流产组血清sST2､PLGF水平比较

2.5血清sST2､PLGF水平与流产次数､孕酮的相关性分析相关性分析

表明,RSA患者中,血清sST2与PLGF水平呈负相关(r=-0.416,P<0.001);血清sST2水平与流产次数呈正相关(r=0.404,P<0.001),与孕酮呈负相关(r=-0.405,P<0.001);血清PLGF水平与流产次数呈负相关(r=-0.417,P<0.001),与孕酮呈正相关(r=0.456,P<0.001).见表4.

表4血清sST2､PLGF水平与流产次数､孕酮的相关性分析

2.6Logistic回归分析

RSA患者发生自然流产的影响因素以sST2(>127.33pg/mL赋值1,≤127.33pg/mL赋值0)､PLGF(≥362.22pg/mL赋值1,<362.22pg/mL赋值0)､流产史(次数)(>3赋值1,3赋值0)､孕酮(实测值)为自变量,以RSA患者再次发生自然流产(流产=1,未流产=0)为因变量,进行多因素Logistic回归分析,进入方式为逐步向前法,结果显示,sST2､PLGF､流产次数､孕酮均为RSA患者再次发生自然流产的影响因素,OR值及其95%置信区间分别为1.433(1.237~1.660)､0.208(0.086~0.505)､1.256(1.137~1.388)､0.242(0.101~0.581),均P<0.05.见表5.

2.7血清sST2､PLGF水平对RSA患者再次发生自然流产的预测价值

ROC曲线结果表明,血清sST2水平评估RSA患者是否再次发生自然流产的曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)为0.739(95%CI:0.673~0.798),灵敏度为71.76%,特异度为70.83%;血清PLGF水平评估RSA患者是否再次发生自然流产的AUC为0.744(95%CI:0.679~0.803),灵敏度为60.00%,特异度为80.00%.sST2､PLGF联合检测评估RSA是否再次发生自然流产的AUC为0.824(95%CI:0.765~0.874),灵敏度为84.71%,特异度为71.67%,二者联合优于sST2､PLGF各自单独评估(ZsST2G联合=3.113,P=0.002,ZPLGFG联合=2.995,P=0.003),见表6,图1.

表5RSA患者发生自然流产的影响因素分析

表6血清sST2､PLGF水平对RSA患者发生自然流产的预测价值

图1血清sST2､PLGF水平预测RSA患者再次发生自然流产的ROC曲线

3、讨论

3.1血清sST2水平变化对RSA患者再发自然流产的影响

RSA患者中,大约有50%的患者发病原因仍然未知,但80%的不明原因流产与免疫因素密切相关[10].ST2是ILG1受体家族成员,主要由两种亚型组成:跨膜ST2(transmembraneST2,ST2L)和sST2,其中,sST2被认为是ILG33的诱饵受体,具有促炎和促纤维化作用[11G12].曾有研究表明,妊娠失败的妇女在妊娠6周时血清ILG33和sST2水平失调[13].HuWT等[14]表明,与正常妊娠相比,自然流产患者sST2水平升高,ILG33/ST2表达降低,sST2､ILG33能通过调控蜕膜基质细胞分裂和侵袭参与妊娠.但sST2与RSA患者发生自然流产是否有关尚不确定.本研究结果显示RSA患者血清sST2水平明显较高,流产组RSA患者血清sST2显著高于未流产RSA患者,流产和未流产RSA患者流产次数､孕酮比较,差异具有统计学意义,提示sST2与RSA患者发生自然流产具有一定关系.推测其原因可能是sST2能阻断ILG33/ST2信号传导,而RSA患者ILG33/ST2信号通路的破坏,会加剧凋亡细胞和继发性坏死增加,促使机体代谢紊乱,导致妊娠失败[14G15].本研究中,血清sST2水平评估RSA患者发生自然流产的AUC为0.739,灵敏度为71.76%,特异度为70.83%,说明sST2可能用于预测RSA患者自然流产的发生.

3.2血清PLGF水平变化对RSA再发自然流产的影响

PLGF是一种血管生成因子,PLGF上调将血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)引导至VEGF受体2(VEGFreceptor2,VEGFRG2)并加强血管生成,但当VEGF/VEGFRG2信号通路受损时,PLGF可以诱发严重的炎症反应并导致组织损伤,这可能导致早期妊娠失败[16].曾有研究表明,PLGF主要在胎盘中产生,是胎盘健康的非侵入性标志物,其与先兆子痫孕妇不良妊娠结局有关[17].Jayasena等[18]表明,循环PLGF水平与无症状孕妇的晚期流产风险独立相关;而PLGF是否影响RSA患者发生自然流产目前尚未证实.Sterpu等[19]表明,流产及胎儿生长缓慢的妇女羊水中PLGF的中值较正常妊娠女性低,这与本研究结果相似.在本研究中,RSA患者血清PLGF水平显著较低,流产组RSA患者血清PLGF水平显著低于未流产RSA患者;提示PLGF可能参与RSA患者自然流产的发生.其可能是因为低水平PLGF会引发血管收缩和内皮细胞损伤,导致胎盘形成缺陷,进而促使RSA发生[20].血清PLGF水平诊断RSA患者发生自然流产的AUC为0.744,灵敏度为60.00%,特异度为80.00%;提示PLGF可能作为预测RSA患者发生自然流产的潜在标志物,但灵敏度相对较低,因此可与其它指标联合使用.本研究中,相关性分析表明,血清sST2与PLGF水平呈负相关;血清sST2水平与流产次数呈正相关,与孕酮呈负相关,PLGF水平与流产次数呈负相关,与孕酮呈正相关,表明sST2､PLGF可能共同参与RSA发病.Logistic回归分析结果显示,sST2､PLGF､流产次数､孕酮为RSA患者发生自然流产的影响因素;进一步证实sST2､PLGF在RSA中的重要作用.ROC曲线结果表明,sST2､PLGF联合检测评估RSA发生的AUC显著高于单项检测,灵敏度和特异度分别为93.66%和81.82%;联合检测评估RSA患者发生自然流产的AUC为0.824,显著高于单项检测,联合评估的灵敏度和特异度为84.71%和71.67%;进一步说明sST2､PLGF可能对RSA患者发生自然流产具有较好预测价值,可为RSA的治疗提供依据,有益于改善患者妊娠结局.

综上所述,RSA患者血清sST2水平较高,PLGF水平较低,与RSA患者自然流产的发生关系密切,可能对预测RSA患者再发自然流产具有一定参考价值.但目前关于sST2､PLGF影响和预测RSA患者发生自然流产的相关研究相对较少,研究结论普遍性较差,后续需要进行针对性研究,深入探讨其机制,了解其临床应用.

参考文献:

[8]中国医学会妇产科学分会产科学组.复发性流产诊治的专家共识[J].中华妇产科杂志,2016,1(1):3G9.

[9]刘芳,卢宗杰,牟燕,等.复发性流产患者孕期DGD二聚体,叶酸和凝血功能指标预测自然流产价值[J].中国计划生育学杂志,2022,30(12):2840G2843.

[20]宋姗姗,杨洋,陈阳,等.外周血miRG152,PIGF,sFltG1和sEng水平对子痫前期患者不良孕产结局的预测分析[J].中国妇幼健康研究,2022,33(2):45G49.

基金资助:绵阳市科技计划项目(16S-01-1);

文章来源:尹维,张瑞,宋科鹰.复发性流产患者血清sST2､PLGF水平与再发自然流产的相关性研究[J].中国妇幼健康研究,2025,36(04):59-64.