肺结核经治愈后部分仍然引起慢性呼吸系统异常伴或不伴临床症状，被称之为结核后肺疾病(post-tuberculosis lung disease, PTLD),预测全球截至2020年有1.5亿结核病幸存者[1,2]。慢性肺曲霉病(chronic pulmonary aspergillosis, CPA)是指在肺部结构损伤的基础上或免疫力轻度低下者合并的曲霉菌慢性感染。研究显示，肺结核(pulmonary tuberculosis, PTB)在治疗过程中均易患CPA[3,4]。然而我国作为结核病高负担国家，PTB合并CPA的临床特征并无报道。为此，笔者收集武汉市肺科医院2022年诊断为活动性肺结核(active pulmonary tuberculosis, APTB)及PTLD合并CPA患者的临床资料，分析其临床特征，以提高临床医师对PTB合并CPA的诊疗能力。

1、资料和方法

一、研究对象

采用回顾性研究方法，从2022年1—12月武汉市肺科医院住院电子病历系统首页导出以“肺真菌感染”“曲霉菌性肺炎”“侵入性肺曲霉病”“变态反应性支气管肺曲霉病”“播散性曲霉病”涵盖可能肺曲霉病诊断的患者。去重后以纳入标准及排除标准重新审核所有患者诊断，最终收集PTB合并CPA共220例患者的临床资料，包括患者性别、年龄、既往病史、症状、病程、影像学表现及分类、实验室检查及病理结果、治疗方案及疗程、转归及随访等临床资料。

二、纳入和排除标准

APTB符合《WS 288—2017肺结核诊断》[5]中肺结核诊断标准；PTLD指既往有结核病病史，并符合《WS 196—2017结核病分类》[6]中非活动性肺结核诊断标准。

CPA诊断标准[7]:(1)胸部CT扫描符合CPA影像学表现。(2)曲霉感染的直接证据或免疫学证据(至少符合以下任意一条):①痰或支气管镜肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)真菌培养曲霉阳性；②痰或BALF曲霉核酸阳性；③BALF半乳甘露聚糖抗原试验(galactomannan antigen test, GM)阳性；④血清曲霉菌抗体IgG阳性；⑤肺组织病理诊断曲霉感染。(3)病程至少3个月(允许症状或影像学推断)。

排除标准：(1)侵袭性肺曲霉病；(2)变应性支气管肺曲霉病；(3)非曲霉感染患者；(4)疑似曲霉感染未确诊患者。

三、研究方法

(一)CPA影像学分型[7]

1.肺曲霉结节(aspergillus nodule, AN):

胸部CT扫描显示肺内单个或多个结节(<3 cm)伴或不伴空洞。

2.单发肺曲霉球(single aspergilloma, SA):

胸部CT扫描显示肺内单个空洞内可见内含物(曲霉球，影像表现为空气新月征)。

3.慢性空洞性肺曲霉病(chronic cavitary pulmonary aspergillosis, CCPA):

胸部CT扫描显示肺内单个或多个空洞(薄壁或厚薄),肺空洞内可见单个或多个内含物(曲霉球)或肺空洞内可见条带状分隔物(空洞内分隔)。

4.慢性纤维化性肺曲霉病(chronic fibrotic pulmonary aspergillosis, CFPA):

常累及2个或以上肺叶并伴有纤维化，合并CCPA,纤维化常表现为实变，常伴有大空洞。

5.亚急性侵袭性肺曲霉病(subacute invasive aspergillosis, SAIA):

侵袭性肺曲霉病病程超过3个月，影像学表现空洞、实变及脓肿形成。

(二)CPA的实验室检查

1.曲霉培养：

将收集到的痰样本按照微生物接种方法接种于沙保罗琼脂培养基，将BALF样本接种于沙保氏葡萄糖琼脂培养基，分别置于25℃和35℃ 恒温培养箱中培养2～7 d,每天对菌落的形态和生长情况进行镜下观察，可见分生孢子头和足细胞等曲霉菌特征性结构，提示曲霉生长。

2.曲霉核酸检测：

采用杭州缔蓝生物技术有限公司的烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉核酸检测试剂盒(荧光PCR法)检测痰或BALF中的烟曲霉、黄曲霉、黄曲霉DNA。曲霉核酸检测严格按照说明书进行，样本循环阈值(Ct值)≤36为阳性。

3.GM:

采用美国Bio-Rad公司生产的曲霉抗原检测试剂盒(酶联免疫法)检测血及BLAF,GM实验操作严格按照说明书进行，最终用酶标仪读取每个样本的吸光度(A)值，计算GM指数(GMI),GMI为样本A值/临界值对照A值均值，GMI≥0.5为阳性，GMI<0.5为阴性。

4.血清曲霉IgG检测：

采用丹娜(天津)生物科技股份公司生产的曲霉IgG抗体检测试剂盒(酶联免疫法)检测血清曲霉IgG。曲霉IgG实验操作严格按照说明书进行，获取A值，经过质控、数据处理后进行数据判读，如抗体滴度≥120 AU/ml则为阳性，80～120 AU/ml为可疑阳性，<80 AU/ml为阴性。

(三)评价指标

1.抗真菌治疗的患者转归评价：

(1)治愈：接受手术切除和(或)完成抗真菌治疗疗程(≥3月),呼吸系统症状明显改善，呼吸道真菌培养阴性，胸部影像学非空洞性病变缩小≥50%(≤1 cm高密度结节持续稳定除外)或空洞壁厚度或邻近胸膜厚度减少20%(至少≥2 mm)或真菌球/带状物消失，且其他部位无影像学恶化或手术术后6个月无新的CPA可疑病灶。(2)完成治疗：接受手术切除和(或)完成抗真菌治疗疗程(≥3月),呼吸系统症状有改善，胸部影像学无恶化但未达到治愈标准。(3)治疗失败(病情恶化):接受手术切除和(或)抗真菌治疗在3个月和6个月时评估临床症状恶化或胸部影像学恶化，或呼吸道曲霉病原学阳性，应排除其他原因导致的恶化。(4)病情稳定：包含治愈和完成治疗。

2.未接受抗真菌治疗的患者转归评价：

(1)病情恶化：未接受抗真菌治疗，在6个月内出现任何症状加重或影像学恶化。(2)病情稳定：未接受抗真菌治疗，在6个月内无症状及影像学稳定，且呼吸道曲霉病原学阴性(血清学结果除外)。

3.死亡结局：

诊断后任何原因的死亡。

4.随访：

所有患者均随访至少1年。随访评价包括：(1)稳定：随访过程中无呼吸系统加重、无胸部影像学恶化(排除其他因素)、呼吸道真菌培养阴性。(2)复发：胸部影像学恶化[非空洞性病变体积增大≥30%;空洞壁厚度或邻近胸膜厚度增加20%(至少≥2 mm)或真菌球体积增大≥30%;或新出现CPA影像征象；同时伴有痰或BALF真菌病原学证据。(3)失访。

四、统计学处理

采用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析。计数资料采用“百分率或构成比(%)”描述，组间差异的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结 果

一、基本情况

本研究共纳入220例PTB合并CPA患者， 包括APTB合并CPA患者21例(9.55%),PTLD合并CPA患者199例(90.45%);CPA各影像学分型中，AN、SA、CCPA、CFPA、SAIA分别占11.36%(25/220)、14.09%(31/220)、54.55%(120/220)、17.73%(39/220)和2.27%(5/220),其中CCPA最常见。220例患者中，男性141例(64.09%),女性79例(35.91%),男女比例1.78∶1。患者年龄范围为15～88岁，平均年龄为(57±15)岁，其中60岁以上患者占52.27%。PTB合并CPA患者中，25.45%同时合并气管支气管结核，10.91%同时合并结核性胸膜炎。具体见表1。

二、临床特征

1.合并基础疾病：

PTB合并CPA患者中，最常见合并慢性阻塞性肺疾病和糖尿病，具体见表2。PTB合并CPA患者中有基础疾病患者139例(63.18%),无基础疾病81例(26.82%),具体CPA影像学分型占比见表3。在合并基础疾病中，最常见的为CCPA,占69.78%(97/139),与AN、SA及CFPA比较，差异均有统计学意义(χ2=32.479,P=0.001;χ2=18.845,P=0.001;χ2=13.224,P=0.001)。

表1 220例PTB合并CPA患者的基本情况

表2 220例不同类型CPA患者合并不同基础疾病情况

表3 220例患者PTB合并不同类型CPA与基础疾病的关系

2.临床表现：

220例患者中，最常见的临床症状为咳嗽(94.09%)、咳痰(80.91%)、咯血(57.27%)。其他症状主要包括呼吸困难、乏力、体质量下降、胸痛、发热等。CCPA更容易表现为咳嗽、咳痰、咯血。CCPA与CFPA更容易出现贫血、白蛋白降低及血红细胞沉降率加快与血超敏C反应蛋白升高。见表4。

3.影像学表现：

CPA影像学常表现为空洞(87.27%)、空气新月征(66.82%)、空洞内分隔(75.45%)及胸膜肥厚(75.45%)等，见表4。在肺部病变分布上，累及到上肺189例(85.91%),明显多于下肺(45例，20.45%),累及右肺162例(73.64%),多于左肺(132例，60.00%)。在肺野数量受累上，累及1个肺野、2个肺野、3个肺野分别为91例(41.36%)、41例(18.64%)、36例(16.36%),累及超过3个肺野者有52例(23.64%)。

4.曲霉感染实验室诊断：

220例PTB合并CPA患者中，血清GM试验阳性16例(7.27%),BALF GM试验阳性134例(60.91%),血清曲霉IgG阳性150例(68.18%),痰或BALF真菌涂片阳性15例(6.82%),痰或BALF真菌培养检出曲霉菌54例(24.55%),痰或BALF曲霉核酸阳性119例(54.09%)。病理诊断肺曲霉感染51例(23.18%),其中肺手术病理43例(19.55%),支气管镜或经皮肺活检病理8例(3.64%)。

三、治疗转归及随访

1.治疗转归情况：

7例(3.18%)患者由于失访无法评估转归及随访情况，共213例纳入治疗分析。其中156例(73.24%)接受抗真菌治疗，57例(26.76%)未接受抗真菌治疗。接受抗真菌治疗组治愈率为49.60%(62/156),完成治疗率为41.03%(64/156),治疗失败率为19.23%(30/156),其中含死亡4例；未抗真菌治疗组病情恶化率为59.65%(34/57),病情稳定率为40.35%(23/57)。抗真菌治疗组病情稳定率为80.77%(126/156),明显高于未接受抗真菌治疗组的40.35%(23/57),差异有统计学意义(χ2=32.447,P=0.001)。见表5。20.19%(43/213)的患者接受肺手术+抗真菌治疗，手术+抗真菌治疗组病情稳定率为93.02%(40/43),明显高于非手术治疗组的64.12%(109/170),差异有统计学意义(χ2=13.643,P=0.001)。

表4 220例PTB合并不同类型CPA患者的临床表现

表5 213例PTB合并CPA患者治疗及转归情况

按疗程统计，在接受治疗组，抗真菌疗程≥6个月病情稳定率为94.85%(92/97),高于3～6个月组疗程的86.84%(33/38),但差异无统计学意义(χ2=2.550,P=0.110),两组的病情稳定率均明显高于疗程<3个月组[4.76%(1/21)],差异均有统计学意义(χ2=83.896,P=0.001;χ2=37.318,P=0.001)。具体见表5。

2.随访情况：

对转归为病情稳定的149例患者进行评估，随访1年共45例(30.20%)患者复发，其中抗真菌治疗组的复发率为19.84%(25/126),远低于未抗真菌治疗组[89.96%(20/23)],差异有统计学意义(χ2=41.561,P=0.001)。

3、讨 论

目前，全球估算约300万例CPA患者，被公认为全球负担，PTB是CPA最重要的危险因素，估算120万例CPA与PTB相关，并具有较高的5年死亡率[3,8,9]。2007年估算全球770万例PTB患者中有372 000例患有CPA,欧洲约11 400例，东南亚有145 372例[10]。Denning[11]综合全球120多个国家和地区的数据，估算全球CPA年发病数为1 837 272例， 年死亡340 000例(18.5%)。印度最近的报道显示，19%的HIV阴性PTB患者合并CPA,7%的HIV阳性PTB患者合并CPA。在诊断PTB当年或完成抗结核治疗疗程时有10%的患者合并CPA,随后的2～5年诊断CPA年递增率为1.5%。合并CPA第1年的死亡率为20%,5年内死亡率增加7.5%[12]。来自最新尼日利亚的前瞻性研究显示，PTB合并CPA患病率达49.7%,而且随着时间的推移，患病率逐步升高，认为PTB合并CPA的真实负担被低估[3]。国内有报道显示，CPA患者33.3%合并肺结核，CCPA是常见的类型[13]。然而国内并无其他相关PTB合并CPA流行病学数据，本研究收集2022年1年内诊断PTB合并CPA患者220例，提示我国PTB合并CPA的真实负担被严重低估，今后有必要在我国PTB治疗中及治疗后进行CPA患病率调查。

一、PTB合并CPA临床表现

APTB常常起病缓慢，临床症状常见为咳嗽、咳痰，其他包括咯血、发热、盗汗、乏力、体质量下降等非特异性症状[5]。APTB治愈后常遗留结构性肺疾病，被定义为PTLD,并越来越被关注。CPA为PTLD的一种特殊感染类型，常见的症状为咳嗽、咳痰及咯血[13],临床上容易将CPA误诊为APTB而反复抗结核治疗[14]。本研究中，PTB合并CPA最常见的症状和文献报道类似，故当PTB尤其是PTLD患者出现反复咳嗽、咳痰、咯血后需警惕是否合并CPA。本研究PTLD合并CPA患者199例，占90.45%,可见，结核后结构性肺病的残留损伤值得关注。

欧洲呼吸学会基于CPA影像学表现将其分为5种类型，即AN、SA、CCPA、CFPA、SAIA[7]。本研究PTB合并CPA最常见类型为CCPA(54.55%),本次研究与国外报道相符[3,9,12],而国内南京的一项报道显示，最常见类型为SAIA(48.30%)[13],北京的一项研究报道显示，最常见类型为SA(59.42%)[15]。由于国内报道的数据均来源于综合性医院，我国结核病归口管理，结核病患者较少继续就诊于综合性医院导致PTLD被遗漏。本研究显示，CPA除合并PTB外，超过50%的患者同时合并其他基础疾病，最常见的是慢性阻塞性肺疾病和糖尿病，与文献报道结果一致[13],当合并其他基础疾病时最常见表现为CCPA,而无基础疾病时最常见表现为AN。实验室检查常伴有贫血及白蛋白降低，而血红细胞沉降率加快及超敏C反应蛋白常升高，多见于CCPA和CFPA,与文献报道相符[13]。

胸部影像学(首选胸部CT)是提示CPA诊断的关键[16,17,18]。特征性胸部影像学表现为原有空洞内出现曲霉球(表现为空气新月征)。其他CPA特征性影像表现包括原有空洞扩大、空洞壁增厚、空洞内分隔，以及进行性胸膜肥厚等，易误诊为APTB或PTB复发，而表现为结节易误诊为肺癌或其他。本研究显示，PTB合并CPA常累及右肺上叶，常见空洞(尤其是多个空洞)、空气新月征、空洞内带状分隔物、胸膜肥厚、肺纤维化及肺气肿表现。出现类似CPA影像学表现时需疑诊CPA并进行CPA筛查。

二、PTB合并CPA诊断

PTB合并CPA诊断是基于APTB或PTLD基础上的CPA诊断。CPA诊断标准基于欧洲呼吸病学会指南[7]。在曲霉感染微生物证据方面，不同检测手段表现不同的敏感度和特异度。研究显示，血清曲霉IgG检测显示出对CPA较好的诊断价值，荟萃分析显示其检测敏感度为93%,特异度为97%[19,20],且被指南作为A类证据推荐[7]。有研究推荐，在资源有限地区新诊断PTB抗结核治疗结束时及随后6个月应进行曲霉IgG筛查以早期发现CPA[21]。GM试验广泛应用于曲霉菌感染诊断，但血清GM试验对CPA诊断准确性不如BALF GM试验，对疑似CPA患者推荐BALF GM试验作为辅助检测手段[7]。有研究显示，BALF GM对CPA检测的敏感度为(75～85)%,特异度为(75～80)%[16]。呼吸道标本曲霉核酸检测表现出较高的敏感度和特异度，但其无法区分定植和感染，需结合临床表现[16]。传统的呼吸道标本涂片镜检和培养虽然敏感度低，但作为常规检测手段不可忽视。肺病理作为确诊CPA重要证据，可作为补充，尤其是对AN诊断困难时，CPA的诊断需结合临床表现、影像学表现及病原微生物证据并排除其他疾病进行综合诊断[22]。本研究结果显示，血清曲霉IgG、BALF GM及呼吸道标本曲霉核酸是CPA诊断较好的检测手段。

三、PTB合并CPA治疗

PTB合并CPA治疗需区分APTB或PTLD基础上的CPA。APTB需遵循指南积极抗结核治疗，并避免利福霉素类抗结核药物与抗真菌三唑类药物的合用。CPA包括抗真菌治疗、手术治疗、空洞内注药及支气管动脉导管栓塞术等介入治疗[7]。其中全身抗真菌治疗是基石，欧洲呼吸病学会指南[7]推荐伏立康唑或伊曲康唑6个月疗程甚至更长疗程以控制感染、延缓肺纤维化、预防咯血及改善生活质量。近期研究显示，口服伊曲康唑12个月减少2年复发情况优于6个月疗程，并建议CPA疗程至少12个月[23,24]。本研究显示，6个月伏立康唑治疗疗效更佳，且1年的复发率低。尽管文献报道手术并发症较多，但疗效更好、死亡率低[9]。本研究显示，抗真菌联合手术治疗治愈率高达93.02%,明显高于非手术组，且复发率低。但手术适应证的选择、术前抗真菌疗程、术后抗真菌疗程等问题仍然需要进行相关研究给出最佳答案。CPA咯血较常见，但常常为致命性，支气管动脉导管栓塞术对CPA即时止血效果好，大大减少了CPA因大咯血而死亡的比例。CPA治疗后复发率较高，文献报道伊曲康唑治疗6个月后病情好转或稳定，但停药后25%的患者复发[23]。本研究复发率高达30.20%,其中接受抗真菌治疗复发率为19.84%,提示CPA患者从抗真菌治疗及手术治疗中获益。本研究显示，PTB合并CPA患者中有4例死亡，治疗结局与巴西报道的结果[25]相仿，远低于其他文献报道的死亡率[26]。分析可能与采取早期筛查及早期治疗有关。

本研究存在一些不足，由于为回顾性分析，未对不同类型CPA患者的治疗方案进行比较和随访。同时，对抗真菌治疗药物不能耐受的替代治疗、手术及介入治疗相关问题未做进一步观察。未来可开展前瞻性队列研究探讨PTB合并CPA的危险因素、最佳诊断方法及最佳治疗策略等。

综上所述，PTB合并CPA需要引起高度关注。当PTB治疗中和治疗后反复出现咳嗽、咳痰、咯血，结核病原学检测持续阴性，且胸部CT合并肺空洞及胸膜肥厚需警惕合并CPA,推荐血清曲霉IgG进行筛查，同时完善BALF GM或曲霉核酸检查及时明确诊断。抗真菌治疗是改善预后的主要措施，不低于6个月的疗程，以及采取手术治疗等个体化方案是PTB合并CPA防治的核心手段。可见，开展PTB合并CPA多中心队列研究已成为当务之急。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献 杨澄清：酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、统计分析和起草并修改文章；陈淑芳：实施研究、采集数据、获取研究经费；梅春林、曹探赜、冯伟、刘修平和徐文静：实施研究和采集数据；杜荣辉：技术/行政支持、指导

参考文献:

[5]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.WS 288—2017肺结核诊断.2017-11-09.

[6]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.WS 196—2017结核病分类.2017-11-09.

[14]周萌,梅春林,曹探赜,等.尘肺并发慢性肺曲霉病误诊为肺结核一例.中国防痨杂志,2021,43(5):526-528.

基金资助:武汉市卫生健康委科研项目(WX20C12);武汉市肺科医院院内科研项目(YNZZ202209)~~;

文章来源:杨澄清,陈淑芳,梅春林,等.220例肺结核合并慢性肺曲霉病患者的临床特征[J].中国防痨杂志,2024,46(07):770-777.