早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency,POI）指女性年龄<40岁，月经稀发或停经至少4个月以上（包括原发和继发性闭经），至少2次血清基础卵泡刺激素（FSH）检测均>25U/L（间隔4周以上）[1]。可分为原发性POI和继发性POI：既往曾经建立过正常的卵巢功能、有正常月经来潮，后因各种原因导致卵巢储备功能衰退，达到POI诊断标准，即诊断为继发性POI；以往从未建立过正常的卵巢功能和（或）无自发月经来潮的患者，即可诊断为原发性POI。

POI对于女性健康的危害远甚于自然绝经。虽然POI患者的生育需求往往无法达成，但低雌激素状态对于POI女性的近期影响和远期危害，完全可以通过激素补充治疗（hormone replacement therapy,HRT）缓解和预防。因此，POI女性的HRT甚为重要，且与自然绝经女性相比，POI患者接受HRT获益更多，风险更小。

1、POI患者HRT原则

POI患者激素补充的目的是有效改善过早出现的低雌激素状态，预防心血管系统疾病及骨质疏松症，并可防止生殖器官萎缩，改善患者的性健康、性心理及性生活质量，故一经确诊，若无用药禁忌证，应尽早开始HRT。

HRT应尽量选择天然或者接近天然的雌、孕激素。雌激素剂量应该高于常规绝经激素治疗（menopausal hormone therapy,MHT）标准剂量。有子宫者孕激素的使用应足量足疗程，以达到对子宫内膜的保护。

POI患者的HRT方案以雌孕激素连续序贯、有撤退性出血模式为主，以期更好地改善患者的精神心理及性心理。

POI患者的HRT用药应持续使用至平均绝经年龄（50岁左右），然后再根据患者的身体状况、症状及相关辅助检查，评估可否继续采用MHT。

POI患者HRT需排除禁忌证，包括：（1）已知或怀疑妊娠。（2）原因不明的阴道流血。（3）已知或可疑罹患乳腺癌。（4）已知或可疑罹患性激素依赖性恶性肿瘤。（5）最近6个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病。（6）严重肝肾功能不全等。

POI患者HRT期间应定期随访。治疗后的第1、3、6个月及1年需按时随访，之后每年至少进行1次获益/风险评估。可根据随访结果，对HRT方案进行调整，只要没有禁忌证，应鼓励患者坚持长期使用。

2、POI患者的HRT常用药物

2.1口服雌孕激素类药物

2.1.1雌激素

(1)17β-雌二醇：目前无单一产品，仅在复方制剂雌二醇/雌二醇地屈孕酮片、雌二醇屈螺酮复方制剂中含有，每片剂量为1mg或2mg。（2）戊酸雌二醇：它是微粉化和酯化的雌二醇，口服后水解为雌二醇和戊酸，戊酸继续分解为二氧化碳和水排出体外；剂量为1mg/片。（3）结合雌激素：它是一种来源于孕马尿的天然水溶性混合制剂，主要包含以雌酮为主的10种雌激素类固醇，临床常用剂型有0.625mg/片、0.45mg/片或0.3mg/片。

2.1.2孕激素

(1）微粒化黄体酮：剂量为100mg/粒、50mg/粒。（2）地屈孕酮：它是逆转孕酮衍生物，最接近天然孕激素，口服生物利用度高，剂型为10mg/片，对乳腺影响较小，应作为首选用药。

2.1.3雌、孕激素复方制剂

(1)17β雌二醇/17β雌二醇地屈孕酮片：雌、孕激素连续序贯制剂，每盒28片，前14片仅含17β-雌二醇，后14片每片含17β-雌二醇和10mg地屈孕酮。按照17β-雌二醇含量不同分两种剂型1/10和2/10，即每片分别含17β-雌二醇1mg或2mg。（2）戊酸雌二醇片/戊酸雌二醇醋酸环丙孕酮片：每盒21片，前11片每片含2mg戊酸雌二醇，后10片每片含2mg戊酸雌二醇和1mg醋酸环丙孕酮，为周期序贯制剂。

2.2非口服雌孕激素类药物

2.2.1经皮雌激素

(1）雌二醇凝胶：每2.5g凝胶含雌二醇1.5mg，每日涂抹，经皮吸收。（2）半水合雌二醇皮贴：每片贴剂含半水合雌二醇1.5mg，每贴每日释放17β-雌二醇50μg，每周更换。（3）苯甲酸雌二醇乳膏：每1.5g含苯甲酸雌二醇1.35mg，相当于17β-雌二醇0.98mg，每日涂抹，经皮吸收。雌激素经皮给药避免了口服的肝脏首过效应，减少了对肝脏合成蛋白质及生成凝血因子的影响。相对于口服剂型，经皮雌激素的静脉血栓、心血管事件、胆囊疾病的风险显著降低[2]。

2.2.2经阴道雌激素

(1）普罗雌烯胶丸：每粒含普罗雌烯10mg。（2）普罗雌烯乳膏：每支15g，每克乳膏含普罗雌烯10mg。（3）氯喹那多-普罗雌烯阴道片：每片含普罗雌烯10mg和氯喹那多200mg。（4）雌三醇乳膏：每支15g，每克乳膏含雌三醇1mg。（5）结合雌激素乳膏：每支14g，每克乳膏含结合雌激素0.625mg。

阴道雌激素用药对血清雌二醇水平基本无影响。普罗雌烯属于严格局部作用的雌激素，不吸收入血，不刺激子宫内膜增生。雌三醇对子宫内膜刺激小，对血清雌二醇水平基本无影响。结合雌激素可轻度升高血浆雌二醇水平，对子宫内膜作用亦轻微。

2.3雄激素样作用药物

对于POI患者，尤其是原发性POI患者，存在睾酮分泌不足的情况。雄激素对于女性的骨小梁、肌肉蛋白和青春期腋毛、阴毛的发育及育龄期性欲等，均起着不可或缺的作用。在HRT用药过程中，若单纯补充雌孕激素，尤其是对于青春期第二性征诱导、骨骼发育、认知能力改善等方面效果不满意时，适当加用雄激素类药物进行辅助干预，往往可以获得更为满意的效果。现临床上适合POI患者HRT的雄激样作用的药物暂无共识，可考虑替勃龙、普拉睾酮等。

2.3.1替勃龙

替勃龙属于组织选择性雌激素活性调节剂，2.5mg/片，其有效成分为7-甲基-异炔诺酮，口服后代谢为3α-羟基替勃龙、3β-羟基替勃龙和Δ4-异构体3种化合物，分别可在不同组织中产生雌激素、孕激素和较弱的雄激素活性。POI患者HRT较少使用，仅在个别年轻患者需要补充雄激素时考虑使用。

2.3.2普拉睾酮阴道栓

活性成分为脱氢表雄酮（DHEA），每粒含6.5mg DHEA，可用于治疗与低雌激素相关的外阴阴道萎缩导致的中重度性交痛。

3、POI患者的HRT方案

3.1原发性POI

此类患者可以理解为一类特殊类型的POI，其往往存在染色体数目/结构异常，或存在基因缺陷，如45,XO/46,XX嵌合、46,XX单纯性腺发育不全、46,XY性腺发育不全切除性腺后等。部分患者在青春期发育、月经初潮前，由于对基础疾病的诊治、医源性因素导致POI，亦可归为此类。这类患者若无禁忌证，更应尽早进行HRT。

青春期前已确诊的POI患者往往无第二性征发育，特纳综合征患者常常伴随身材矮小问题。HRT一方面诱导患者第二性征出现、促进生殖器官发育，另一方面帮助患者建立社会性别角色、适应并融入社会，在促进性生理、性健康，提高骨密度、预防骨质疏松症和心血管系统疾病方面的意义更为深远。原发性POI患者建议12～13岁[1,3]、身高接近成年身高的预期时，开始小剂量补充雌激素[4]。雌激素起始剂量可为成人剂量的1/8～1/4，如17β-雌二醇0.5～1mg/d，微粉化雌二醇0.25～0.5mg/d，经皮雌激素6.25μg/d。每6～12个月根据患者第二性征发育、身高增长、骨密度等情况调整雌激素用量，在2～4年内逐渐增加至成人的用药剂量（经皮雌二醇100～200μg/d；口服雌二醇2～4mg/d）。原发性POI有子宫者雌激素用药至有阴道流血后，即开始足量足疗程加用孕激素12～14d/周期，改单纯雌激素HRT为连续/周期序贯用药；无子宫者单用雌激素即可。特纳综合征患者同时存在的身材矮小问题，可先与儿科医师会诊，进行生长激素干预治疗[5,6]，待患者身高达到预期后，再适时开始应用雌激素诱导患者青春期发育，以期兼顾在诱导青春期第二性征发育的同时，改善患者最终成年身高。治疗期间应监测骨龄和身高变化，对于骨骺一直未闭合者，在达到理想身高后，应增加雌激素剂量，促进骨骺闭合而使身高增长停止。若患者身高已达理想状态，可直接使用成人剂量雌激素促进第二性征发育及保护骨健康。

原发性POI患者体内雌激素始终处于极低水平，故需要长期接受HRT治疗，而复方口服避孕药（compound oral contraceptives,COC）因对骨骼健康不利，故不适合用于诱导青春期第二性征发育，应避免使用。

3.2继发性POI

3.2.1无生育需求者

3.2.1. 1单纯雌激素用药

适用于手术切除子宫或子宫内膜切除术后的POI患者。推荐17β-雌二醇2mg/d、戊酸雌二醇2～4mg/d或经皮雌二醇50～75μg/d，连续使用。

3.2.1. 2雌孕激素连续/周期序贯用药

此方案适用于有子宫的POI患者。连续/周期序贯用药后的周期性月经样阴道流血，对于患者的性心理健康、社会认同度及融入度均存在积极意义。（1）连续序贯用药：在治疗过程中雌激素每日用药，孕激素每后半周期用药。可采用连续序贯复方制剂，也可使用连续口服或经皮雌激素，每28d的后半程加用孕激素14d。孕激素停药后，会有月经样阴道流血。（2）周期序贯用药：用药方案类似连续序贯用药，但是在治疗过程中每周期有3～7d停药期。可采用周期序贯复方制剂，用药21d，停药7d后开始下一周期用药；也可采用连续口服或经皮雌激素21～28d，后10～14d加用孕激素，停药3～7d再开始下一周期用药。周期序贯用药方案中，有3～7d无雌激素作用，部分患者会出现明显的低雌激素症状，故此方案不常规推荐。

雌激素类药物包括：（1）口服：17β-雌二醇2～4mg/d或戊酸雌二醇2～4mg/d，或结合雌激素0.625～1.25mg/d。（2）经皮：雌二醇凝胶每日1计量尺（每计量尺为2.5g凝胶，含1.5mg 17β-雌二醇），涂抹于手臂、大腿、臀部等处的皮肤（避开乳房和会阴）。半水合雌二醇贴每7d 1贴（每贴含有半水合雌二醇1.5mg）。

孕激素类药物包括：地屈孕酮10～20mg/d或微粒化黄体酮胶丸100～300mg/d。

对于POI患者，雌孕激素连续序贯用药方案与正常生理状态下体内雌激素变化的模式较为接近，故更为推荐。无论周期序贯或连续序贯用药，孕激素的足量足疗程应用是保护子宫内膜的关键。

3.2.1. 3复方制剂的HRT用药

常用剂型为雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（每盒28片，前14片每片含1mg/2mg 17β-雌二醇，后14片每片含1mg/2mg 17β-雌二醇+10mg地屈孕酮）和戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片（每盒21片，其中11片白色药片每片含有戊酸雌二醇2mg,10片粉色药片，每片含有戊酸雌二醇2mg和醋酸环丙孕酮1mg）。

由于雌孕激素在序贯用药过程中，需要患者自行推算、掌握加用孕激素时机和连续用药天数，故容易发生用药遗漏和错误，增加了非预期性阴道流血、子宫内膜过度增生的风险。因此，复方制剂的应用即凸显出其优势，其依从性明显优于单药配伍，故鼓励采用复方制剂，从而提高患者用药依从性和安全性，更有利于长期坚持应用。

3.2.1. 4雌孕激素连续联合用药

POI患者通常较年轻，故需要的雌激素量高于绝经后女性，而连续联合用药剂型中的雌激素含量较低，且无撤退性出血，故该方案不推荐POI患者常规使用。POI患者有避孕需求者，可考虑短期应用COC，但是从用药安全性和骨骼代谢方面考虑[7]，不推荐长期应用。

3.2.1. 5局部雌激素用药

(1）放疗、化疗及肿瘤手术等引起的阴道萎缩和阴道狭窄者，为改善泌尿生殖道萎缩症状，推荐阴道局部用药。（2）全身HRT用药后阴道局部症状仍未得到明显改善者，可在全身用药的基础上，辅助阴道局部用药。（3）医源性原因导致的POI、有全身使用HRT禁忌者，推荐阴道局部用药。

用药方法：阴道局部使用如普罗雌烯胶丸（每粒含普罗雌烯10mg)1粒/d；普罗雌烯乳膏（每支15g，每克乳膏含普罗雌烯10mg)0.5～1g/d，连续使用2周，待症状缓解后，改为2～3次/周。阴道局部雌激素用药通常不需要加用孕激素，但尚无数据明确长期（>1年）局部应用雌激素类药物对全身的安全性有无影响。可定期超声监测子宫内膜情况，必要时加用孕激素以保护子宫内膜。

3.2.2有生育需求者

HRT用药方案、剂量、剂型同无生育需求者，但更强调使用天然或者接近天然的雌孕激素，并推荐连续序贯用药。据统计，育龄期POI患者在确诊后的早期，仍有约5%自然妊娠率[8]，故应鼓励监测排卵，积极试孕，但更多的有生育需求的患者最终需要在HRT基础上借助赠卵体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET）达到生育目的。完成生育后应继续长期使用HRT。

4、POI患者HRT的长期随访及管理

4.1随访时间

接受HRT的POI患者，同MHT的随访流程：第1年分别在用药后1、3、6及12个月随访，以后每年应至少进行1次个体化获益/风险评估。

4.2随访内容

4.2.1原发性POI患者

（1）评估青春期诱导的效果，包括乳腺、阴毛、腋毛等第二性征发育情况。（2）监测生长发育状态，包括测定骨密度、骨骺是否闭合、记录身高增长、盆腔超声了解生殖器官发育等。（3）加用生长激素者（特纳综合征患者）关注其对糖脂代谢、甲状腺功能的影响。（4）青春期性心理、性健康发育评估，社会性别角色认知，尤其应关注婚后初次性生活质量，必要时妇科、生殖科、儿科、骨科、心理学等多学科协作（MDT）会诊。（5）定期监测肝肾功能、血糖血脂代谢等。

4.2.2继发性POI无生育需求者

(1）评估用药效果，处理药物不良反应，如非预期性的阴道流血、乳房胀痛等，进行获益/风险评估。（2）定期全面查体、筛查新发疾病，关注生殖器官有无萎缩，必要时行盆腔超声、乳腺超声、骨密度测定等。（3）讨论健康生活方式和防控慢性疾病的策略，根据患者需求和感受调整HRT方案，鼓励患者坚持长期HRT。（4）关注已婚女性的性生活状况、建议采用恰当的避孕方式，了解性伴侣对病情的认知和接受情况等。（5）心理状态评估，包括但不限于性心理、焦虑、抑郁、社交能力、社会融入性、社会和自我认可度等，必要时进行社会、心理、妇科、骨科等多学科会诊，关注POI患者长期身心健康。（6）定期监测肝肾功能、血脂等。

4.2.3继发性POI有生育需求者

大部分随访内容同无生育需求的POI患者，同时更多关注生殖器官有无萎缩，并准确评估生育能力，提出合理生育建议。对于早期确诊的POI且仍有一定生育能力者，可顺势监测卵泡发育，鼓励其积极试孕；对于生育能力极低/丧失者，及时请生殖专科会诊，接受赠卵IVF-ET治疗或领养。生育问题解决后仍需长期HRT并定期随访、规范管理。

5、结语

目前，POI是国际、国内生殖内分泌领域关注的热点与难点，尤其是给有生育需求的女性带来巨大痛苦，严重影响其生活质量[9,10,11]。HRT能有效改善和缓解雌激素缺乏带来的长期不良影响，提高POI患者生活质量，降低远期并发症的发病率和死亡率。所以，POI患者HRT应引起医患双方的高度重视，严格规范诊疗流程，精准个体化用药，全方位提高每位POI患者的身心健康和生活质量。

参考文献:

[5]中华医学妇产科学分会绝经学组中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版[J]中华妇产科杂志,2023,58(1):4-21.

[9]陈子江,孙寶.早发性卵巢功能不全的遗传因素[J] .中国实用妇科与产科杂志,2021 ,37(1):7-12.

[10]徐小娅,禹果,程兰兰,等.不同促排卵方案在高龄卵巢储备功能低下,人群中的应用研究[J].中国实用妇科与产科杂志,2022,38(12):1219-1223.

[11]张琼,卢文波,虞可文,等.血清抗米勒管激素诊断早发性卵巢功能不全和卵巢早衰患者价值研究[J].中国实用妇科与产科杂志,2023,39(1):98-101.

文章来源:孟彬,吕淑兰.早发性卵巢功能不全激素补充治疗[J].中国实用妇科与产科杂志,2023,39(09):899-902.DOI:10.19538