早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency,POI）目前公认是一个日益严重的公共健康问题，最近的全球汇总数据显示POI患病率为3.7%，远高于既往报道的1%[1,2]。POI由于过早的低雌激素状态，不仅影响女性生殖健康，而且更严重损害了其长期健康，对骨骼、心血管系统和神经系统、泌尿生殖系统及性健康等均有不良影响，严重降低了患者的生活质量甚至寿命。因此，对POI患者的长期健康管理尤为重要。

1、POI与骨健康

骨质疏松是POI公认的长期不良健康后果，并且与雌激素缺乏的程度和持续时间直接相关。POI患者骨质疏松的患病率显著升高（8%～27%)[1]，与年龄匹配的绝经前妇女相比，自发性或手术导致POI患者的腰椎和股骨颈骨密度（bone mineral density,BMD）更低[3]。与自然绝经的妇女相比，POI患者的骨质疏松风险增加（优势比2.54,95%CI1.63～3.96），尤其在<70岁的妇女中[3,4]。过早绝经者（<45岁）较正常年龄绝经者骨折风险升高1.5～3倍[1,3]。特纳综合征（Turner syndrome,TS）患者因脆性骨折住院的人数是普通人群的2倍[5]。

卵巢功能衰竭导致的雌激素缺乏是POI患者骨密度低和骨折的主要原因[6]：雌激素分别通过骨细胞、成骨细胞和破骨细胞实现抑制骨重建、维持骨形成和减少骨吸收，是骨代谢的关键激素，雌激素缺乏将导致骨吸收增加、骨形成减少和骨转换加速，从而导致骨量和强度的净丢失。雌激素影响了人体整个生命周期的骨量变化[7,8]]：在青春期发育期间骨量迅速增加，一般在30～35岁达到一生中所获得的最高骨量，称为峰值骨量（Peak bone mass,PBM），此后骨质开始丢失；随着自然绝经期的到来，雌激素缺乏导致骨丢失加速，前10年内可引起每年2%～5%的快速骨丢失。因此，POI的发病年龄会影响骨骼生长的轨迹，若POI患者雌激素缺乏出现在骨量积累阶段，尤其是骨量尚未达峰者，其雌激素缺乏的持续时间要比正常绝经的妇女长，并且过早缺乏雌激素也会引起骨吸收加速，更容易导致骨量低下及骨质疏松症。

此外，POI特定的潜在病因可能是导致低骨量的独立危险因素[6]，例如放疗引起的POI患者骨骼退化可能是由于辐射对骨组织的直接影响，而与雌激素缺乏无关；TS患者可能有额外的导致骨骼丢失的因素，包括遗传相关的骨骼脆性、乳糜泻风险增加，以及听力丧失和视觉空间异常导致的跌倒风险增加。POI相关的自身免疫性疾病包括乳糜泻、甲状腺功能亢进、1型糖尿病和阿狄森（Addison）病等也可能直接导致骨丢失。

已经明确的自发性正常核型的POI患者低BMD的危险因素包括[1,6]：月经不规则开始时年龄<20岁；POI诊断延迟>1年；血清维生素D浓度低；饮食中钙含量低；激素治疗依从性差；缺乏运动；吸烟史；非裔美国人或亚洲人。保护因素包括当前或既往使用激素补充治疗（hormone replacement therapy,HRT）和肥胖。

POI患者骨健康的评估包括临床危险因素评估、生化检查血清维生素D和钙水平以及双能X线吸收测定法（DEXA）测量骨密度。40岁以下女性的低BMD和骨质疏松症的诊断是具有挑战性的[9]：像FRAX这样的骨折风险评估工具对于40岁以下的女性是无效的；对DEXA衍生的BMD T-评分诊断骨质疏松症通常只有在达到骨量峰值后才能使用；此外，在身材矮小的个体中（如TS患者），BMD可能被低估[10]。国际骨质疏松症基金会针对年轻人骨质疏松症的综述中提出：Z-评分<-2（指低于年龄调整平均值的2个标准偏差的骨密度），可用于定义未达到峰值骨量的年轻成人的低骨量；T评分<-2.5可诊断骨质疏松症，符合世界卫生组织骨质疏松症的诊断标准[9]。

雌激素补充的HRT（酌情添加孕激素）是POI患者骨健康管理的标准治疗方案。欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）指南指出，对于没有禁忌证的POI患者，在发病时就应使用含雌激素±孕激素的HRT，并至少持续到患者自然绝经年龄[11]。这不仅对于患者骨骼结局很重要，而且对于其更年期症状的管理、青春期诱导和心血管并发症的预防也很重要。多个系统评价表明，HRT可维持或提高POI患者腰椎、股骨颈和全髋部的BMD，其幅度取决于POI病因或HRT方案[12,13]。有证据表明，HRT应用3年以上可以降低随后的骨折风险，而对于那些已有骨质疏松的POI者，则应同时采用抗骨质疏松的治疗[14]。有关骨骼健康结局的最佳HRT方案还在研究中，仍缺乏最佳HRT方案的有力证据，但多数研究表明天然雌激素可能比合成雌激素获益更大[6]。目前没有良好的证据支持使用其他药物如双磷酸盐或锶预防POI骨密度损失。双磷酸盐的半衰期极长，可能对正在发育的胎儿造成有害影响，由于不确定的副反应和安全性，不建议在青少年人群、有生育要求的POI患者中长期使用双磷酸盐[15]。

除了HRT外，其他管理骨质疏松症的常规措施包括优化钙摄入量和维生素D水平、戒烟、负重锻炼、保持健康的体重指数（BMI）、避免过量饮酒、适当的生活方式干预措施、教育、持续的监测等[6]。缺乏意识和知识往往导致诊断延迟、筛查不理想、HRT治疗延迟和依从性差等，这些因素都会对POI患者的骨健康管理造成负面影响。因此，对POI患者进行教育，提供适当的生活方式改变建议，以优化总体健康状况，并进行负重锻炼，以降低长期并发症的风险，是至关重要的[16]。

尽管对最佳监测方式和频率缺乏证据，多数指南建议在诊断POI时，应考虑使用DEXA评估BMD，而重复BMD评估的频率应根据初始评估的结果、危险因素和HRT的依从性来确定[1,17]。对于诊断为低骨量并开始雌激素补充或其他治疗的患者，应考虑在诊断后的2～5年内重复进行BMD评估。如果初始评估的BMD正常，并且开始进行足够的全身雌激素补充，则重复BMD评估的益处有限，应根据患者的临床危险因素进行进一步评估。

2、POI与心血管代谢健康

POI与多种心血管危险因素相关，包括血管内皮功能障碍、血脂异常、胰岛素抵抗增加和代谢综合征等[18]。与自然绝经的女性相比，POI患者患冠心病风险更大，因心脑血管疾病导致早期死亡的风险增加[19]。在荷兰进行的一项为期20年对12 000名妇女的队列跟踪研究发现，绝经的时间（39岁以后）每推迟1年，心血管系统疾病的死亡率就会降低2%[20]。在美国的一项前瞻性队列研究中，对6000余名女性进行了12年的监测，在研究开始时，35～40岁经历更年期的女性与49～51岁经历更年期的女性相比，后续缺血性心脏病相关死亡的风险高出了50%（调整了糖尿病、高血压、胎次、首次分娩年龄等因素）[21]。

在一项截止目前最大规模的Meta分析中[22]，汇集了来自5个国家和地区的15项观察性研究，纳入了301 438名女性，数据显示：在校正了最后1次随访的年龄、种族、BMI、吸烟史、受教育水平、高血压状况和激素治疗情况后，分析发现POI患者（HR=1.55,95%CI 1.38～1.73）和早绝经女性（40～44岁；HR=1.30,95%CI 1.22～1.39）的心血管系统疾病（冠心病或卒中）风险增加；绝经年龄与心血管系统疾病发病风险呈近似线性关系：绝经时间每提前1年，心血管系统疾病风险增加3%。

在POI患者中，需要特别注意TS患者，研究显示，其心血管系统疾病死亡率是健康女性的4倍[23]。临床对于POI患者应重视其心血管系统疾病风险的评估，定期监测血压、体重、血脂、空腹血糖、糖化血红蛋白和吸烟状况等，并评估其他风险因素，进行有针对性的健康指导。

国际绝经学会（IMS)[1]、北美绝经学会（NAMS)[15]、ESHRE[11]等指南均指出：HRT对POI患者的心血管健康有益；若无禁忌证，POI患者一旦诊断后均应给予HRT，并持续到自然绝经平均年龄，可获得雌激素对心血管的保护作用，以降低未来心血管风险和相关的病死率。

雌激素的补充可改善POI低雌激素水平所造成的脂质、胰岛素抵抗、肥胖、炎症、高血压、血管收缩、内皮功能障碍、自主神经系统功能障碍等的不良影响。在POI患者中，荟萃分析显示，与不使用HRT的患者相比，长期使用HRT特别是超过10年的患者，患心血管系统疾病的风险最低[22,24]。雌激素可降低胆固醇水平[1]，增加高密度脂蛋白和载脂蛋白A1水平，降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并上调载脂蛋白B100受体；在雌激素的影响下，低密度脂蛋白颗粒可通过“清道夫机制”被清除，并嵌入内皮下间隙。雌激素治疗还具有抗氧化作用，通过增加内皮型一氧化氮合酶水平和一氧化氮的产生，降低内皮素-1水平，调节血压、血小板功能、血管平滑肌增殖和黏附分子的表达；17β-雌二醇治疗可通过抑制钙通道发挥抗心律失常作用。一项关于血管内皮功能的研究对18例POI患者激素治疗前和治疗6个月后进行了评估，与20名绝经前有规律月经女性的对照组相比，基线时POI患者血流介导的肱动脉扩张显著低于对照组；在6个月的激素治疗后，血流介导的肱动脉扩张恢复到对照组的水平[25]。有研究对比POI患者应用HRT与复方口服避孕药（COC）的疗效发现：HRT组（经皮雌二醇联合阴道或口服黄体酮）在12个月治疗结束时，平均收缩压和舒张压、血浆血管紧张素Ⅱ和血肌酐水平均显著低于COC组[26]。目前HRT对POI患者心血管的长期影响通常是从年长的绝经后女性或队列研究中外推来的，很难全面评估POI患者激素治疗与心血管风险之间的关系，仍缺乏前瞻性随机对照等高质量的研究[27]。

心血管系统疾病的一个重要危险因素是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM），葡萄糖代谢异常与绝经相关。最近一项包括13项研究在内的系统综述和荟萃分析表明，早期绝经（绝经年龄<45岁）和POI（绝经年龄<40岁）与T2DM风险增加直接相关[28]，从而使这些女性罹患心血管系统疾病的风险更高。因此，在T2DM早期进行适当的筛查，并在早期阶段开始采取生活方式的改变和药物治疗是非常必要的。

3、POI与神经系统健康

POI已被证明与神经功能障碍、痴呆、帕金森病和认知功能降低的风险增加有关[16]。一项涉及4868名参与者的基于人群的队列研究表明，医源性和自发性POI均与认知障碍风险增加相关，在7年的随访期间，整体认知功能恶化的风险增加了30%[29]。在一项来自美国梅奥诊所关于卵巢切除术和衰老的研究中，纳入了813例接受单侧卵巢切除术和676例接受双侧卵巢切除术以及1472名对照组女性，结果显示，与对照组相比，绝经前接受手术的女性患者认知障碍或痴呆症的风险更高（HR=1.46,95%CI 1.13～1.90），卵巢切除术中年轻患者的风险增加（P<0.0001)[30]。

来自2项评估认知衰退纵向研究的数据证实[31]：手术绝经年龄与认知能力下降和阿尔茨海默病病理学相关，手术绝经年龄越早，整体认知能力下降越快，包括特定情景记忆和语意记忆；绝经年龄早也与阿尔茨海默病神经病理学特征性改变的增加有关，特别是神经炎斑块；只要在围绝经期的5年窗口时间内及时给予HRT，使用至少10年，就能减缓认知能力的下降。另有报道指出，TS患者与同年龄、同身高、同等智商和同等社会经济地位的正常女性相比，在情绪识别、视觉空间、注意力、工作记忆力及执行力上均表现较差[32]。

ESHRE指南建议考虑使用HRT，主要是雌激素成分，以降低POI患者认知功能衰退的风险[11]。前瞻性对照研究中关于HRT对POI患者认知功能影响的指导实践的证据有限，然而，许多大型观察性研究表明，使用性类固醇激素补充对年轻绝经女性的认知功能和痴呆风险的降低有益；POI患者应该被建议应用HRT直到平均自然绝经年龄，同时采取健康的生活方式等措施（如锻炼、戒烟、保持健康体重），以改善认知功能，降低痴呆的风险[17]。

4、POI与泌尿生殖系统问题和性健康

雌激素缺乏将导致泌尿生殖系统萎缩，引起常见的泌尿生殖系统症状，如阴道干燥、性交痛、性欲下降、阴道炎反复发作或泌尿系统感染等[33]。对于自然绝经的女性，泌尿生殖系统症状已被广泛研究，但关于POI患者泌尿生殖系统症状的流行病学和治疗的研究较少。年轻POI患者在恶性肿瘤治疗后泌尿生殖系统症状相对较严重，尤其是在乳腺癌术后使用芳香化酶抑制剂的患者。

HRT治疗可明显改善泌尿生殖系统萎缩的相关症状，有学者研究发现，POI患者在进行HRT至少2年后，其阴道细胞学检查、阴道p H值等指标均与正常女性相当。如果已使用系统性激素治疗而泌尿生殖系统症状持续存在，则可以在方案中加用低剂量阴道雌激素或普拉睾酮，而无需担心用药过量和副反应[1]。对于接受芳香化酶抑制剂治疗的女性，即使是超低剂量的阴道雌激素也是禁忌证；但在服用他莫昔芬的乳腺癌患者，因其阻断了雌激素受体，可以超适应证使用阴道雌激素。阴道雌激素也可超适应证用于有其他恶性肿瘤病史的女性，但在雌激素受体阳性的情况下必须谨慎使用；对于患有乳腺癌或其他恶性肿瘤的女性，尚缺乏普拉睾酮的充分研究及具体应用建议[33]。非雌激素性治疗包括亲水性的生物黏合保湿剂，可补充阴道组织水分，从而提供了阴道雌激素的合理替代品。它们是一种比阴道凝胶/润滑剂更符合生理性阴道分泌物的替代方法，润滑剂和保湿剂的渗透压及p H值应与生理性阴道分泌物的渗透压和p H值相近。其他的非激素治疗，如奥培米芬和阴道激光，尚未在POI患者中进行正式评估，但可能提供替代解决方案。

越来越多的证据表明，与年龄匹配的对照组相比，POI患者雄激素水平较低，这可能会对性欲、性唤醒和性高潮产生不利影响。一项关于不同类型自发性POI患者（包括观察组529例和对照组319例）睾酮水平的系统评价和荟萃分析结果显示，POI患者（自发性和医源性）的血清总睾酮水平显著低于对照组。系统的激素治疗并不能完全消除POI女性的性功能障碍症状，除了雌激素和孕酮/孕激素治疗外，POI患者可能会从雄激素补充治疗中受益，雌激素和雄激素在大脑和泌尿生殖系统生理上有协同作用[34,35]，目前为止仅有一些因手术提前绝经女性的数据，还没有前瞻性的随机对照试验（RCT）研究来评估睾酮补充治疗对POI患者性行为的影响[1]。

参考文献：

[34]张琼，卢文波，可文，等.血清抗米勒管激素诊断早发性卵巢功能不全和卵巢早衰患者价值研究[J].中国实用妇科与产科杂志，2023,39(1):98-101.

[35]陈子江,孙資早发性卵巢功能不全的遗传因素[J].中国实用妇科与产科杂志，2021,37(1).7-12.

文章来源：曹媛,史惠蓉.早发性卵巢功能不全的长期健康管理[J].中国实用妇科与产科杂志,2023,39(09):918-922.DOI:10.19538