早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency,POI）是指卵巢功能的提前衰退，具体诊断标准为女性年龄<40岁，月经稀发或停经至少4个月以上（包括原发和继发性闭经），至少2次血清基础卵泡刺激素（FSH）检测均>25U/L（间隔4周以上）[1]。POI患者不仅会出现生育力下降、低雌激素相关症状（如潮热、盗汗、情绪睡眠障碍、关节肌肉疼痛等），还会伴有绝经生殖泌尿综合征（GSM），而且远期患骨质疏松症、心血管系统疾病、老年痴呆等中枢神经系统疾病的风险及全因死亡率增加。

POI病因复杂，目前可明确的病因有遗传因素（如染色体或基因缺陷）、免疫性疾病、手术及药物等医疗措施等，但大多数POI发病原因仍不明。而且目前为止尚无明确的治疗措施能够延缓卵巢衰老和恢复卵巢功能，现阶段主要以激素补充治疗（hormone replacement therapy,HRT）为核心，以减少低雌激素对女性的近远期影响。可综合考虑患者具体情况如年龄、病因、有无生育要求等因素同时辅助其他治疗措施（如生育力保存、辅助生殖技术、免疫治疗、干细胞治疗等）。本文主要针对POI的一般管理进行梳理。

1、生育与遗传咨询

POI患者有一部分有生育要求，对这些人群需要进行生育咨询。虽然POI患者自然妊娠的可能性很小，但并非一定不能生育，尤其是在POI诊断后的早期，约5%的POI患者可能自然妊娠[1]，年龄越小可能性越大。对于部分生育愿望不太强烈的患者，可以期待自然妊娠的可能；对于那些有强烈生育需求的患者，建议通过辅助生殖技术的方法提高生育能力，但目前尚无最佳的用药方案，赠卵体外受精-胚胎移植是POI患者解决生育问题的可选途径，其妊娠率可达40%～50%[2]。针对POI高风险人群或因某些医源性因素如卵巢良恶性肿瘤手术，血液系统、免疫系统疾病药物治疗等可能损伤卵巢功能而引起POI的患者，根据患者意愿、年龄和婚姻情况，建议选择合适的生育力保存方法[2]。目前比较成熟的方案主要有胚胎冻存、成熟卵母细胞冻存、卵巢组织冻存等，其他方法有待进一步验证[3]。需要根据患者具体情况选择个体化方案。

现发现很多染色体和基因缺陷与POI有关，对于可能有家族遗传史的这部分POI人群应进行遗传咨询，检测相关基因及染色体变异，筛查高危人群，提前制定器官功能保护策略[3]。因此，需要根据家族史和遗传学检测结果评估遗传风险，帮助患者预测可能的绝经年龄，制定生育、工作、生活计划。对于携带遗传基因的年轻女性应建议尽早生育或进行生育力保存，同时也建议对POI患者的直系女性亲属进行遗传咨询，以发现高危人群，早期对生育及生活进行规划。

2、健康的生活方式

健康的生活方式如平衡膳食、充足睡眠、适度锻炼等有助于卵巢功能的改善。POI患者应该在HRT的同时调整生活方式，以降低POI及HRT的远期风险。

2.1饮食

随着现代生活方式和饮食文化的改变，肥胖者越来越多，给人类健康带来巨大危害，因此我们需要关注饮食健康。动物实验显示，热量限制可以抑制原始卵泡向发育中卵泡的发育过程，延长卵泡的整个生长期，以保持生殖细胞的储备，从而延缓卵巢衰老[4]。有研究报道，POI患者的体重、BMI、腰臀比和体脂相关指标较健康对照组明显增高，雌激素水平较低的POI患者蛋白质和肌肉量明显低于雌激素较高者[5]。另有研究显示，POF患者下肢力量、下肢肌肉分布系数均降低，腰围、臀围增加[6]。POI患者的这种体质成分和肌肉的改变与其远期健康如代谢综合征、心血管疾病和骨质疏松等风险增加相关。所以，对POI患者应强调在平衡膳食的基础上补充优质蛋白，适当限制热量，保持正常体重；但也不能过度减重，因有研究显示低体重指数（<18.5）与绝经早（RR=2.30,95%CI 1.01～5.22）相关[7]。

《中国居民膳食指南（2022）》推荐的健康饮食为[8]：坚持谷类为主的平衡膳食模式，平均每天摄入12种以上食物，每周25种以上，合理搭配。每天摄入谷类食物200～300g；每天摄入新鲜蔬菜不少于300g，新鲜水果200～350g；各种奶制品摄入量相当于每天300m L以上液态奶；鱼、禽、蛋类和瘦肉摄入要适量，平均每天120～200g；成年人每天摄入食盐不超过5g，烹调油25～30g，糖不超过50g，酒精量不超过15g；足量饮水，少量多次，成年女性每天饮水1500mL。

2.2运动

规律、科学的运动能够改善总体健康结局，尤其是对代谢有益，能显著延缓代谢相关疾病如心脑血管疾病与糖尿病等疾病的进程，并降低其发生率和致死率。运动对生殖的影响是双向的，长期规律的中等强度的运动可以保护卵巢功能、延缓卵巢衰老，但长时间高强度运动可能增加氧化应激、影响卵巢功能。从中医角度来说，缺乏运动，或致气机不利；但盲目大量运动，或致大汗伤阴，均不利于卵巢功能保护。英国两项基于人群的前瞻性队列研究调查了女性45岁前自然绝经的危险因素，发现女性在刚过30岁时定期锻炼和适度饮酒与降低早绝经风险相关[9]。在另一项有关特发性POI患者卵巢功能间歇性恢复的概率及其潜在影响因素的研究中发现，特发性POI患者卵巢功能间歇性恢复的发生率为29.63%，自然妊娠率为6.79%；诊断时FSH水平较低，诊断后每周运动时间≥1.5h，可能有利于POI患者卵巢功能的间歇性恢复[10]。因此，适度运动有益健康已成为共识；然而随着现代生活方式的变化，人们的运动及活动量明显减少，时间明显缩短。

《中国人群身体活动指南（2021）》建议[11]:18～64岁成年人每周应进行2.5～5h中等强度或75～150min高强度有氧活动，或者等量的中等强度和高强度有氧活动组合；每周至少进行2d肌肉力量练习。关于运动强度目前常用的客观指标主要是以运动时达到最大心率的百分比来计算，但笔者认为个体之间差异很大，以上述指南推荐的主观感受可能更合适，即：中等强度活动是指运动时呼吸心跳加快，身体微微出汗，运动时可以说话但不能唱歌，走路即是典型的中等强度运动；大强度活动是指运动时呼吸心跳显著加快，大量出汗，运动时无法自如说话或者只能偶尔说话，跑步从一般意义上来说即是大强度活动。总之，只要运动总比静态要好，这已是共识；但运动虽好，需量力而行，切不可为了追求达到运动量和运动强度而运动，应根据自身情况选择合适的运动以免造成运动性损伤。

2.3睡眠

人一生中有1/3的时间在睡眠中度过，充分有效的睡眠可以帮助身体恢复正常的生理功能，而睡眠障碍会扰乱人体的生物钟，导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱从而影响生殖功能。动物实验发现，24h光照4、8、12d后，鼠的卵巢DNA损伤增加，细胞凋亡增加，卵巢卵泡总数减少，黄体生成素（LH）、FSH水平升高，提示卵巢功能受损[12]。一项持续22年的随访研究发现，在过去2年内值夜班工作20个月及以上的女性绝经年龄提前的风险显著高于不上夜班的女性（HR=1.09,95%CI 1.02～1.16），这种风险在45岁前绝经的女性中更高[13]。另一项对43例特发性POI患者诊断前不良生活事件的调查发现，大多数参与者报告了睡眠问题，包括失眠、生活压力事件导致的睡眠不佳、熬夜（通常在午夜后入眠）和夜班，提到的最常见的睡眠障碍是由压力生活事件引起的睡眠不佳（包括睡眠不规律、睡眠不足或睡眠质量下降）[14]。因此，从动物实验到人群研究，均提示扰乱昼夜节律、睡眠障碍可能加速卵巢衰老，从而导致POI的发生。而POI患者因雌激素下降易发生血管舒缩症状、情绪障碍等，会进一步加重睡眠障碍，形成恶性循环。Ates等[15]通过问卷调查评估62例POI患者和年龄相匹配的对照组女性的睡眠障碍、焦虑、抑郁和疲劳严重程度，结果显示POI患者比健康女性更容易出现睡眠质量差、失眠和抑郁。

可见，睡眠障碍与POI互为因果，可形成恶性循环，所以应该保证充足的睡眠，让身体有充分的时间休息以恢复其正常生理功能，尤其对年轻女性更重要。然而，随着现代生活节奏的加快，工作及学习的压力增大及各类电子产品的应用，年轻人群的睡眠时间越来越短，睡眠障碍的发生率越来越高。《中国睡眠研究报告2022》显示，我国多数居民在22～24时入睡，64.75%的居民每天实际睡眠时长不足8h。报告建议应该22～23时入睡，睡眠时间最好能维持在7～8h。充足有效的睡眠不仅仅是指睡够8h，而且需要顺应人体的自然规律，即“日出而作，日落而息”的自然节律性。

2.4戒烟

吸烟百害而无一利。烟草中含有余种化学物质，包括烃类、醇类、酚类、乙醛和重金属等，其中至少有250种已知有害物质。吸烟不仅危害自身健康，而且还严重污染环境以及周围不吸烟者的健康。越来越多的研究证实，吸烟对女性的生殖功能有不良影响，损害卵巢的储备功能。在一项关于环境污染物对POI影响的关联和机制的综述中，发现在诸多环境因素中，邻苯二甲酸盐、双酚A、杀虫剂和烟草是报道最多的对卵巢功能有负面影响的物质，会导致卵泡耗竭加剧，绝经年龄提前；而且可能是从出生前到成年期的不同时期均有影响，主要机制似乎是窦前卵泡闭锁的增加[16]。另外，烟草对卵巢功能的影响似乎呈剂量依赖式，如有研究发现，不仅当前吸烟与早期绝经显著相关，而且吸烟总暴露量（每天吸烟数量和吸烟时间的乘积）与早绝经呈正相关，在最高剂量下，患病率几乎翻倍。绝经前10年以上停止吸烟可显著降低早绝经的风险[17]。Flem-ing等[18]的研究证实，不仅仅是直接吸烟，间接烟草暴露也与提早绝经有相关性。

由此可见，烟草对卵巢功能有明确的负面影响，女性不仅要戒烟，而且还要远离二手烟环境。

2.5限酒

吸烟与POI的关系研究结果基本一致，但饮酒与卵巢功能之间的关系比较复杂。Bressler等[19]研究了饮酒和吸烟模式对非裔美国女性抗米勒管激素（AMH）水平的影响，1654名年龄23～34岁志愿者参与，结果显示，与从未酗酒的饮酒者相比，每周“豪饮”2次或以上的女性其AMH水平降低26%，卵巢功能明显受损。Westhoff等[20]研究认为，大量饮酒可直接损伤卵巢引起卵巢皱缩，窦卵泡数量减少。但前述英国两项基于人群的前瞻性队列研究结果显示，女性在刚过30岁时适度饮酒与降低早绝经风险相关[9]。我国有学者研究影响中国女性自然绝经年龄的潜在可改变因素亦发现，偶尔饮酒女性绝经年龄更有可能推迟[21]。关于具体饮酒量与绝经之间的关系，有学者做了荟萃分析[22]，其对41 339名女性的横断面研究发现，饮酒者与不饮酒者之间更早绝经的RR值为0.86(95%CI 0.78～0.96）；对饮酒量的分析表明，与不饮酒者比较，低饮酒量和中度饮酒量（RR=0.60,95%CI 0.49～0.75）和每周3次或更少的饮酒（RR=0.75,95%CI 0.60～0.94））与绝经时间较晚有关。在针对63 868名女性的前瞻性研究中，饮酒者与不饮酒者相比，更早绝经的RR为0.95(95%CI 0.91～0.98）；对饮酒量的分析显示，低至中度酒精摄入量（0～8g/d,RR=0.95,95%CI 0.93～0.98;16g/d,RR=0.89,95%CI 0.86～0.92）与绝经时间较晚有关。

因此，饮酒与卵巢功能之间的相关性需综合考虑饮酒量和饮酒时间，少量饮酒可能对卵巢功能有一定的保护作用，但年轻女性切不可大量饮酒及酗酒，以免导致POI的发生。

3、良好的心态与心理干预

现代女性面临着家庭、生活和工作等多重压力，易导致不良情绪的发生，有研究表明，慢性社会心理应激可引起高促性腺激素状态，抑制卵巢功能，导致卵巢衰老的发生。而POI患者雌激素水平降低，容易出现焦虑、抑郁等症状，同时由于不孕、POI对远期健康影响的不确定性、长期服药以及其他引起POI的原发疾病的影响，也容易使POI患者出现不良情绪。社会心理支持可以缓解患者的焦虑和压力情绪，进而减缓卵巢功能的衰退。因此，女性应该保持良好的心理状态，以免因心理应激导致POI的发生。已经发生POI的女性应学会自我调节，保持乐观心态，以积极的态度面对疾病，家庭成员要多给予关心并及时疏导其不良情绪。当然，病患家属也可能存在不良心理状态，如有学者研究了POI对男性伴侣的心理社会影响，发现大多数POI患者的男性伴侣对其疾病了解不足和不准确，其与正常男性相比经历了更高水平的焦虑和抑郁，他们的婚姻关系在多个方面都比同龄人差[23]。因此，对于POI患者，也应该对其伴侣进行相关疾病的科普教育和心理疏导，家庭成员共同面对疾病，互相理解支持。必要时可同时辅助进行心理治疗，在心理医生指导下接受抗焦虑、抗抑郁药物治疗。

4、定期体检

POI患者更早的以及更长时间的雌激素缺乏会导致其患骨质疏松症、心脑血管系统疾病、认知功能障碍等风险较正常年龄绝经女性更大。因此，对POI患者除了定期常规体检外，还应动态监测骨密度以早期发现骨量减少和骨质疏松，对于骨量减少者进行HRT及钙、维生素D的补充和生活方式调整，预防骨质疏松症的发生；对于已经发生骨质疏松症的POI患者，可同时采用其他抗骨质疏松药物治疗。应至少每年检测体重、血压、血脂、血糖、糖化血红蛋白等，综合其他风险因素评估心血管疾病的风险。虽然早期开始HRT对认知功能下降有一定预防作用，但在治疗过程中有精神神经系统症状和认知功能障碍的女性还应尽早到神经科就诊评估。

总之，POI对女性健康的影响是多方面的，一经诊断，在没有禁忌证的前提下应尽早进行HRT[24]。还应该对POI患者尽早进行生育及遗传咨询，全面的生活方式健康指导，同时对患者及家属进行疾病的科普宣教和心理疏导，重视定期体检的重要性，预防远期疾病的发生。

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文章来源：马颖,李威,张淑兰.早发性卵巢功能不全的一般管理[J].中国实用妇科与产科杂志,2023,39(09):902-906.DOI:10.19538