早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency,POI）是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退[1]。卵巢皮质中的卵泡数量耗竭或残存卵泡质量下降是卵巢功能减退的核心，卵巢功能衰竭将伴随卵巢激素分泌功能的下降，不仅影响生育能力，而且还会诱发许多相关并发症，包括心血管系统疾病、骨质疏松、骨折、抑郁、焦虑和认知能力下降，导致预期寿命下降，严重威胁女性健康。POI的及时诊断对于疾病的管理和预防相关并发症，合理指导女性进行生育规划，提高女性生活质量及健康水平，从而防止长期的健康问题至关重要。

1、POI的早期诊断指标

POI诊断标准主要指年龄<40岁，月经稀发或停经至少4个月以上（包括原发和继发性闭经），至少2次血清基础卵泡刺激素（FSH）检测均>25U/L（间隔4周以上）。从POI的诊断标准来看，该病的诊断关键点包括疾病发病年龄、月经模式的改变、激素水平的变化以及生育力的下降。年龄和月经模式是临床上评估卵巢功能所需参考的2个重要且简单易得的指标，其他应用于卵巢功能评价的常用辅助检查指标为内分泌学指标和影像学指标，主要从卵巢激素水平、卵泡数目改变等方面直接或间接地反映卵泡池的规模及功能状态。随着新兴医疗检测技术的涌现，一些新型的指标如分子生物学、代谢等指标也被发现与卵巢功能减退密切相关，可能在POI领域具有潜在的应用价值。

1.1年龄诊断指标

年龄是评估卵巢功能最直接、最常用的参考指标，也是卵母细胞质量的最佳预测因子。女性随着年龄增长，卵巢内分泌功能逐渐减退，步入绝经过渡期，并出现一系列围绝经期症状，直至最后一次月经之后绝经，宣告卵巢功能的全面衰退。绝经是指月经的永久性停止，属回顾性临床诊断，40岁以上女性、末次月经后12个月仍未出现自然月经，排除妊娠后可临床诊断为绝经，其本质是卵巢功能的衰竭。10个月内，发生2次月经周期长度超过7d的改变，标志着围绝经期的开始。中国女性开始进入围绝经期的平均年龄为46岁，绝经的平均年龄在48～52岁，约90%的女性在45～55岁绝经[2]。40～45岁之间绝经称为早绝经。POI诊断的首要指标是年龄小于40岁出现卵巢功能减退的情况[3]。

1.2月经模式改变及临床表现诊断指标

正常月经周期通常为21～35d，平均28d。经期通常为2～8d，平均4～6d。月经模式的改变是卵巢功能减退过程中最容易发生的事件，是评估普通人群生殖健康、生育能力最直接且简单易操作的指标，可作为女性卵巢功能改变的自我评估指标。卵巢功能减退女性早期可能出现月经周期缩短或者经量减少；随着卵巢功能的继续减退，可出现月经稀发甚至闭经等症状，以及雌激素水平降低或缺乏的相关表现（潮热、盗汗等血管舒缩症状），远期可能出现泌尿生殖道萎缩症状（阴道干涩、性交困难、反复尿路刺激等），同时可能伴有性欲减退、失眠、情绪障碍、记忆力下降、骨质疏松等。

1.3内分泌学诊断指标

内分泌学指标作为检测卵巢功能及卵巢储备的定量检测指标具有重要地位，包括性激素[基础FSH、雌二醇（E2）、FSH/黄体生成素（LH）比值等]、抗米勒管激素（AMH）和抑制素B等细胞因子[4,5]。

1.3.1性激素

FSH可以刺激卵泡成熟，是卵泡发育所必需的激素，在维持女性的生育力中起着重要作用。FSH水平在月经周期中波动起伏，卵泡早期基础FSH维持在较低水平，在排卵前期急剧上升达到高峰，排卵后又逐渐降低至基础水平。当卵巢功能减退时，卵巢分泌的雌、孕激素减少，负向反馈刺激垂体分泌更多的FSH以增加雌、孕激素的分泌。FSH水平的总体变化趋势是随着年龄的增加逐渐升高，是临床上广泛应用于反映卵巢功能的指标之一。通常认为基础FSH水平≤10U/L，提示卵巢功能正常；若基础FSH水平>10U/L，预示卵巢储备功能减退；若间隔超过4周以上2次检测基础FSH均>25U/L，提示POI可能[6]。

血清基础E2水平在月经周期第2～4天通常低于180pmol/L，若基础E2浓度增高并超过290pmol/L可能提示卵巢功能减退。卵泡早期E2的测定存在一定的周期内和周期间变异，血清E2浓度的早期升高可将原本升高的基础FSH水平降低到正常范围，从而导致对基础FSH值的误读，检测卵泡早期E2水平更有助于指导解读基础血清FSH值的意义。

LH与FSH可协同作用，共同促进卵泡成熟，分泌雌、孕激素和排卵，以及黄体的生成和维持。在生理状态下，垂体分泌的FSH和LH水平随着卵巢功能的减退而升高；在卵巢储备功能减退的早期，FSH比LH上升更显著，导致FSH/LH比值的升高，故认为基础FSH/LH比值可用于早期预测卵巢储备功能减退。FSH/LH比值升高可预示卵巢储备功能减退、卵巢低反应，可能较单一基础激素水平值更为敏感，若比值>2～3，提示POI可能。

1.3.2血清AMH

AMH特异性由早期生长卵泡中的颗粒细胞产生，主要由窦前卵泡和小窦卵泡（直径2～6mm）合成分泌释放入卵泡液，进而通过卵泡周围的血管网进人体血液循环。AMH是卵泡生长发育的调节因子，抑制始基卵泡被募集进入初级卵泡，减缓始基卵泡池的耗竭；降低窦前卵泡对FSH的敏感性，抑制卵泡的生长，防止卵泡过快、过早消耗，保存卵巢的储备功能。青春期前亦会出现AMH水平的升高，而在青春期直到25岁，AMH水平相对稳定。从25～30岁开始，血清AMH水平随着年龄增长逐渐下降，在绝经前5年降至低于检测下限。AMH的分泌独立于促性腺激素，不受月经周期影响而变动，相对稳定，可在月经周期的任何一天检测，应用更为方便；AMH水平的变化在卵巢储备功能减退过程中早期可以发生改变，在我国普遍认为AMH<1.1μg/L，提示卵巢储备功能减退，也提示POI风险[5]。

1.3.3抑制素B

抑制素B主要由卵巢内中小窦卵泡的颗粒细胞产生，负反馈抑制FSH的分泌，其分泌同时受FSH的调节，FSH可促进颗粒细胞分泌抑制素。抑制素B水平曾被认为是反映卵巢储备功能的生物学标志物之一，但近来一些研究显示，抑制素B水平在月经周期之间存在显著变化，不能可靠地预测卵巢反应性。有研究发现，血清抑制素B浓度随年龄增加和卵巢衰老而降低，在很大程度上被认为是卵巢活性的标志，而不是卵巢储备功能的标志。抑制素B水平的测定未能准确预测卵巢功能衰竭的发生，与AMH相比，抑制素B水平对卵巢储备功能减退的预测能力较低[7]。

1.3.4激活素（activin)

activin与抑制素为同类物质，由卵巢颗粒细胞分泌，其作用与抑制素相反。activin主要在垂体局部通过自分泌作用增加垂体细胞的促性腺激素释放激素（Gn RH）受体数量，进而提高垂体对Gn RH的反应性，从而刺激FSH的产生，还可刺激始基卵泡的激活，并向窦前卵泡发育，也可导致卵泡闭锁，同时还可刺激颗粒细胞增殖。与年轻女性相比，中年妇女及围绝经期妇女血清中activin水平明显升高。但是由于目前activin用于诊断卵巢储备功能减退的浓度范围仍未有定论，尚需更多的研究来进一步证实。

1.3.5其他内分泌指标

某些卵巢刺激试验通过测定用药前后血清激素水平的变化情况来判断卵巢受到外源性刺激后的反应性，方法包括枸橼酸氯米芬刺激试验、促性腺激素释放激素激动剂（Gn RH-a）刺激试验和外源性卵泡刺激素卵巢储备试验等[8]。卵巢刺激试验能够评价卵巢储备功能，但存在需要反复给药、多次采血、费用昂贵等弊端，应用很不方便，在临床工作中较少应用。

1.4影像学指标

1.4.1超声检测指标

超声作为评估卵巢储备功能的检查手段，在临床实践中应用广泛。超声检测卵巢储备功能目前常用的指标主要包括窦卵泡计数（AFC）、卵巢体积（OV）及卵巢间质血流等。

1.4.1. 1 AFC

AFC是在卵泡早期经阴道超声检查可观察到的双侧卵巢内窦卵泡的总数。临床上多认为直径2～10mm为窦卵泡，其中直径2～6mm为小窦卵泡，7～10mm为大窦卵泡。研究证实，AFC与始基卵泡池的大小相关，而前者易于获得，因此得以广泛运用，以间接反映剩余的始基卵泡池，评估卵巢储备功能。多项研究表明，更能反映卵巢储备功能的是直径2～6mm的小窦卵泡数目[5]。AFC随女性年龄增长而下降，用AFC预测卵巢反应性有较高的特异性，但敏感性不足。若年龄<40岁，两侧卵巢AFC<5～7个，提示卵巢储备功能减退，也提示POI风险。

1.4.1. 2 OV

卵巢随着女性青春期的发育，体积逐渐增大，在性成熟期达到最大并维持至绝经过渡期，此后卵巢逐渐萎缩变小。测量OV应在卵泡早期进行，以避免优势卵泡或黄体对OV的影响。目前二维超声测量OV较通用的方法是用椭圆公式计算：OV=卵巢长径×前后径×横径×0.523。OV减小可能提示卵巢储备功能减退及POI风险，有研究表明，OV<3m L或卵巢平均直径<2cm,POI风险增加。但是目前对于应用OV预测卵巢储备功能的价值不一，在评价卵巢功能减退时建议优先采用AFC或联合其他指标。

1.4.1. 3卵巢间质血流

始基卵泡没有单独的血管供应，主要依靠间质血管传递物质，卵泡的生长发育以及卵巢功能与间质血供密切相关。与AFC、OV相比，卵巢间质血流不仅与卵泡发育的数量有关，而且与卵泡发育的质量有关，因此依然有重要的研究前景及应用价值；但目前尚无统一的标准，需要更多的研究来证实。

1.4.2其他影像学检查

目前超声检测在卵巢功能减退的评估中应用最为广泛，其他影像学方法如CT和磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）在卵巢功能评估中虽有一定的应用价值，但由于费用昂贵，研究数据较少，故目前应用较少，期待更多的研究。

1.5组织学检查

早发性卵巢功能不全的卵巢会发生一系列的组织学改变，如卵巢皮质厚度变薄、各级卵泡数量下降、卵泡发育不良、卵巢白体碎片化、卵巢间质纤维化、血管的结构及数目改变。对卵巢进行活检取样，利用活检组织中含始基卵泡的数目可估计整个卵巢的始基卵泡池大小，从而反映卵巢功能状态以及可能的绝经年龄。但此检查需行手术，风险增加，并且局部的卵巢活检并不能成为准确评估卵巢储备功能的指标，临床上不做常规推荐。

1.6分子生物学指标及技术

随着分子生物学技术的进步、检测稳定性的增强及成本的降低，越来越多的研究聚焦于分子生物学层面，旨在发现更多潜在的生物标志分子，从而更好地评估、预测卵巢储备功能。比如DNA水平、RNA水平的相关分子标志物，不涉及DNA序列改变的表观遗传修饰标志，如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等[9]。但迄今为止，由于相关研究样本量小且有一定选择性或不具代表性，人群来源不一，异质性极高，故利用新的分子标志评价及预测卵巢储备功能的探索尚停留在初步阶段。

1.7其他潜在评价指标

卵巢储备功能受到多种因素的影响，可能还存在许多潜在的卵巢储备功能评价指标，比如肥胖、代谢综合征及糖尿病均可能对卵巢生殖内分泌功能产生不良影响。近年来研究发现，脱氢表雄酮（DHEA)[10]、胰岛素样生长因子1、吻素（kisspeptin)[11]等与卵泡的生长发育、卵母细胞的质量有关，有望成为评估卵巢储备功能的辅助指标[12]。

POI的诊断依赖于对卵巢储备功能的评价，但目前尚无理想的单一检测指标。根据目前POI的诊断标准，现在临床上使用最为广泛的卵巢储备功能减退诊断指标是年龄、月经模式的改变，2次间隔超过4周检测基础FSH均超过25U/L。但是这些指标在个体化卵巢储备功能评估及POI风险预测时尤显不足，有待优化。无论哪一项指标，单独应用都不能全面而准确地反映卵巢功能状态，尚不能完全满足临床应用的需求，建议在评估POI风险时根据上述卵巢储备功能评价指标进行综合评估。

2、POI的防治

POI是一个长期、复杂、多因素参与的病理过程，年龄、遗传、环境、社会心理、生活方式、医源性、感染和免疫等因素均可直接或间接影响卵泡数量和质量，导致POI。对于POI的预防，应当针对卵巢储备功能减退的不同病因和影响因素、发病机制和病理阶段，采取相应的综合防治措施[13]。

2.1一般保健及行为生活方式指导

健康的生活方式如戒烟限酒、热量限制及营养补充、适度锻炼、规律生活、充足睡眠、避免接触有毒有害物质等有助于延缓卵巢功能减退，是防治POI的基本措施[14]。在心理上患者尽量保持乐观的心态和轻松愉悦的心情，保持心理健康[15]，在卵巢功能开始出现减退迹象时，患者可通过积极寻求专科医师帮助，获得生育辅助、缓解围绝经期相关症状，以及长期健康管理的专业诊治建议，有利于身心健康。

2.2遗传咨询

针对POI或具有相关家族史的高危人群，建议尽早进行遗传咨询。通过遗传学检测筛查家族性致病型基因有助于鉴别POI高危人群，可为POI高风险人群提供生育建议。当卵巢储备功能开始减退时尽早干预，提高POI患者生活质量。

2.3医源性POI的防护

医源性POI主要包括手术、放疗和化疗造成的POI，重点在于预防。施行医疗行为前对卵巢功能充分评估、注重对卵巢组织的保护，以及相关保护策略的应用对医疗行为所致的卵巢损伤意义重大。目前主要适用于生育力保护，在可能发生医源性POI行为中争取尽量做到生育力保护或者保存，保护患者的生育功能。

2.4 POI患者生育相关问题管理

针对很多没有明确病因或其他因素所致的POI患者，其生育问题亦面临许多困难及挑战。针对POI高风险人群，在充分考虑患者年龄、意愿、婚姻状况后，建议尽早制定合适的生育力保护方案。部分POI患者仍有自发排卵、妊娠的机会，但概率降低，目前比较成熟的方案主要有胚胎冻存、成熟卵母细胞冻存等。

2.5激素补充治疗预防低雌激素相关疾病

POI患者常常存在低雌激素症状，激素补充治疗（hormoner eplacement therapy,HRT）不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管系统疾病和骨质疏松起到一级预防作用。若无禁忌证，POI患者均应给予HRT[16]。可参照绝经激素补充治疗执行，具体应用参见国内外相关指南[17,18]。

综上所述，对POI建议以预防为主、防治结合，采用多学科协作的综合管理，避免卵巢早衰的发生，尽可能延缓卵巢衰老、延长女性生殖寿命，提高POI患者近期及远期生活质量。

参考文献:

[1]陈子江,田秦杰,乔杰,等早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识[J].中华妇产科杂志,2017 ,52(9):577-581.

[3]陈瑛,郁琦.年龄与卵巢功能-对卵巢衰老的认识[J]中国实用妇科与产科杂志,2017,33(1):68-70.

[4]卵巢储备功能减退临床诊治专家共识专家组,中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组.卵巢储备功能减退临床诊治专家共识[J]生殖医学杂志,2022 ,31(4).425-434.

文章来源:王艳,任慕兰,张云霞.早发性卵巢功能不全的生育力评估及改善策略[J].中国实用妇科与产科杂志,2023,39(09):910-913.DOI:10.19538