阴道微生态系统是由于正常女性阴道内寄居着大量微生物，在阴道内生长繁殖并相互制约构成的[1],随阴道内各种因素的影响而发生变化。妊娠期女性由于雌、孕激素的升高，阴道微生态环境发生改变，使得许多妊娠期女性深受生殖道感染性疾病的困扰。世界卫生组织(WHO) [2]、美国疾病控制中心(CDC)及各个国家均制定了阴道分泌物管理指南。尽管临床医生和研究工作者作出了较多努力，但各种阴道炎症疾病仍然反复持续出现，并产生不良妊娠结局。这不仅已成为一个流行病学和临床问题，而且还产生巨大的社会和心理影响[1]。本文对于妊娠期女性阴道微生态和阴道感染性疾病目前的研究进展进行综述。

1、阴道微生态的检测及定义

阴道微生态检测包括形态学检测和功能学检测两个方面。形态学检测包括阴道菌群的多样性、阴道菌群密集度、优势菌、菌群抑制、菌群增值过度、病原微生物、Nugent评分、Donders评分及阴道分泌物白细胞计数等指标。功能学检测包括pH值、生物化学质变及机体炎症反应标志物等指标。目前主要以形态学检测作为主要参考指标。

阴道微生态检测的方法：使用窥器扩张阴道并充分暴露宫颈，取2根无菌拭子，1根于阴道上壁1/3处取分泌物，均匀涂抹于在清洁载玻片上，干燥固定后行革兰染色，油镜下检查菌群；另1根取相同部位分泌物， 使用生理盐水对阴道分泌物标本挤压清洗， 检测标本中的各种微生物，如需氧菌、厌氧菌、真菌及滴虫等的代谢产物、酶活性和pH值。

目前我国正常阴道微生态的标准为：阴道菌群密集度Ⅱ～Ⅲ级，多样性Ⅱ～Ⅲ级，阴道洁净度为Ⅰ级， 优势菌为乳杆菌，阴道pH值为3.8～4.5,乳杆菌分泌H2O2功能正常， 白细胞酯酶等阴性。当任何1项指标出现异常时，则诊断为阴道微生态失调[3,4]。

2、妊娠期女性阴道微生态环境的变化

人体微生物菌群种类繁多，参与形成结构复杂的微生态系统。阴道微生态健康受多种因素影响，如感染、遗传、种族、民族、孕产史及应激等[5]。健康女性妊娠以后，阴道内菌群构成相对稳定，依然以乳杆菌为优势菌， 但菌群多样性降低。此相对健康的菌群结构下菌群之间互相制约生长，维持动态平衡，并随孕周的增加而更加稳定。有研究[5]表明，健康孕妇主要以革兰阳性杆菌为主，占88.33%。德国的一项阴道菌群普查的研究[6]结果显示，接受研究的妊娠期女性在妊娠期间超85%的时间以卷曲乳杆菌为优势菌。大量的乳酸菌主要通过糖原的碳水化合物发酵分泌乳酸使阴道培养基酸化[7],保持阴道pH在3.8～4.5。这种酸性环境可防止潜在病原体的阴道定植，维护了女性生殖道清洁度，使得其他菌群生长处于抑制状态，且可通过影响宿主免疫反应，降解细胞内微生物并维持细胞体内平衡，从而抑制多种感染[8]。另外，乳杆菌产生的过氧化氢(H2O2)可以抑制其他杂菌在阴道内定植和过度增殖。乳酸杆菌还可合成具有杀菌活性的细菌毒素，能渗透致病微生物细胞膜，并抑制其增殖。妊娠期的激素水平变化使阴道黏膜的机械性防御作用增加； 阴道上皮细胞更新的速度增加， 使得阴道脱落细胞和分泌物增多，利于阴道黏膜抵御外界致病菌入侵。妊娠期女性阴道内还可检测到多种免疫球蛋白，如IgG水平较非妊娠期女性显著升高， 能中和病原体，并抑制病原体的入侵。总之，阴道微生态环境的变化是符合妊娠期生理需求的，健康稳定的微生态环境可抑制妊娠期女性生殖道内致病菌的繁殖， 减少生殖道感染， 从而保证宫腔内孕囊或胎儿的健康发育， 且对形成新生儿体内微生物菌群也发挥重要作用[9]。

3、阴道微生态异常对孕产妇结局的影响

阴道微生物出现失调和紊乱可引发孕产妇、胎儿及新生儿的一系列不良结局。阴道内定植着各种需氧菌、厌氧菌、兼性厌氧菌、病毒、支原体、衣原体、白假丝酵母菌及原虫等多种微生物，如紊乱可导致相应疾病的出现，临床症状多种多样。

有研究[10]认为妊娠期的阴道微生态失衡率高于非妊娠期。虽然妊娠期的生理变化具有自我保护机制，如宫颈黏液栓的形成等可以在妊娠期间抑制阴道内病原体的上行传播，但无法完全阻止这一过程。由于妊娠期女性处于特殊生理时期，高雌激素破坏了阴道上皮的完整性，促使妊娠期阴道上皮细胞发生变化，使得阴道和宫颈分泌物增多，黏稠度相应增加；各种环境因素或外界干预造成乳酸杆菌数量和比例减少，各种机会致病菌和外来微生物增殖，乳杆菌与生殖道上皮细胞的黏附作用减弱，使得酸性环境被破坏，孕妇阴道分泌物中免疫球蛋白的含量减少，细胞免疫力与机体抵抗力较弱，病原菌入侵机会增加，从而易罹患各种阴道炎症，且感染所致的阴道炎症性疾病不易根除，容易复发[11]。多项研究[12,13]表明，妊娠期阴道菌群失调和阴道感染性疾病会导致不良妊娠结局。早产与妊娠期女性生殖道内微生物的入侵有关[14]。一旦出现宫内感染，母体和胎儿会出现一系列反应，包括胎膜的免疫反应、前列腺素的合成及金属蛋白酶的释放，导致羊膜弱化、宫颈成熟及子宫收缩，可能导致早产。在对早产妇女羊水的研究中，无论是否存在胎膜早破，在15%～50%的病例中发现了已知的阴道、肠道及口腔中定植细菌的rRNA序列，其数量与分娩时间呈负相关关系，与炎症标志物呈正相关关系。孕妇患细菌性阴道病时病原菌上行导致妊娠早期子宫感染、早产风险增加，且增加不良妊娠结局和产褥感染概率[15]。肠道和泌尿生殖道内定植的B族链球菌可在一定条件下致病，引发一系列炎症反应，导致早产风险增加，胎膜强度和弹性下降，胎膜早破的发生率明显升高[16]。B族链球菌定植者如不干预，50%会垂直传播至胎儿或新生儿，可引起新生儿败血症、肺炎及脑膜炎等不良结局[17]。大肠埃希菌可穿过完整的胎膜上升到羊膜腔引起羊水感染，促使子宫肌层收缩，从而引发早产。金黄色葡萄球菌阴道感染通过产生毒素，引发宿主免疫反应，对孕产妇和胎儿健康均产生不利影响[18]。

4、妊娠期阴道微生态失调和常见阴道感染性疾病的治疗

阴道感染性疾病通常伴随着阴道微生态的失调。长期以来，临床医生面临几大难题，抗生素类药物合理使用率较低、阴道感染性炎症治愈率低及疾病复发率高。尽管知晓阴道微生物群很重要，但研究人员对其是如何保护女性生殖道的功能了解甚少。近几年我国对阴道微生态系统有了更广泛的认知。随着分子生物学方法和计算生物学的进展，更多的研究人员获得了更多相关阴道微生物群组知识，尤其是高通量技术和生物信息学工具的使用，提高了研究者对阴道微生物的理解。临床医生意识到需要在全面评价阴道微生态的基础上，明确病原菌和阴道感染性疾病种类，遵循个体化原则，进行规范的抗菌治疗。目前研究的热点是恢复阴道微环境， 抑制阴道内致病菌群生长， 减少阴道感染性疾病的反复发作， 最终达到降低不良妊娠结局发生率的目的。

4.1细菌性阴道病

细菌性阴道病已经被广泛研究了60多年[19],是一种阴道内微生物失调和紊乱引起的综合征，兼性或专性厌氧菌过度增殖，取代乳杆菌成为优势菌[20]。发病诱因仍不清楚，可能与多性伴、频繁性交及反复阴道灌洗等因素有关。细菌性阴道病是最常见的阴道疾病，妊娠期细菌性阴道病的发生率波动于3.5%～50.0%[16]。其特点是导致阴道内pH值升高。致病菌群包括如阴道加德纳菌、阴道阿托波菌、普雷沃菌属、人型支原体及一些梭菌目的新型细菌。这些致病菌产生的多种酶可以降解宫颈黏液、消化胎膜的脂质及蛋白质，降低胎膜的强度和弹性，引起胎膜早破和绒毛膜羊膜炎；致病菌产生的代谢产物释放炎症细胞因子，诱发炎性反应，引起子宫收缩，进而导致早产。

细菌性阴道病患者的临床症状主要包括阴道分泌物增多、外阴瘙痒及灼烧症状。专科检查可见灰白色、均质及稀薄的分泌物，阴道黏膜一般无充血的炎症表现。约10%～40%的细菌性阴道病患者无症状。目前细菌性阴道病的诊断主要根据Amsel标准和革兰染色Nugent评分诊断标准，另有Hay-Ison评分标准、分子诊断及功能学检测等。细菌培养不作为细菌性阴道病的诊断方法。诊断细菌性阴道病时，应注意排除其他常见阴道炎症的混合感染。欧洲(IUSTI/WHO)2018新版指南和中华医学会妇产科学分会2021版指南明确指出，单纯性细菌性阴道病的无症状孕妇不需要常规筛查和治疗[21]。有症状的孕妇或虽无症状但既往有特发性早产或妊娠中期流产史的患者均需要筛查， 实验室检查支持细菌性阴道病时无论是否有伴随症状均需要治疗。

目前国内外治疗妊娠期细菌性阴道病的方案仍存在争议，预防性抗生素的使用对于能否减少早产、胎膜早破及新生儿窒息等不良妊娠结局的发生未形成统一意见。治疗细菌性阴道病之前需要评估是否合并其他类型阴道炎症， 并根据炎症的具体类型选择合适的对应的治疗方案。推荐采用口服治疗方案，可选择甲硝唑或克林霉素等妊娠期相对安全药物，在充分知情告知情况下， 患者权衡利弊使用；早孕期应避免使用甲硝唑、替硝唑等硝基咪唑类药物。妊娠期细菌性阴道病使用克林霉素是安全的，但无法判断妊娠期口服给药疗效是否优于局部给药，因此CDC诊治规范认为有症状的细菌性阴道病孕妇口服或阴道给药方案均可采用。我国指南考虑到阴道局部用药可能存在胎膜早破等风险，建议口服用药。治疗方案有：①甲硝唑400 mg,口服，2次/d,共7 d;②克林霉素300 mg,口服，2次/d,共7 d[21]。妊娠期和哺乳期使用替硝唑治疗会造成中度风险，因此妊娠期和哺乳期应避免使用替硝唑。妊娠期细菌性阴道病患者治疗后需要随访治疗效果，可定期进行阴道微生态检测，评估阴道微生态恢复情况和治疗效果。哺乳期女性应避免全身用药，尽量选择局部用药。另外，有研究[22]发现，妊娠期口服益生菌可作为阴道感染性疾病的补充疗法，但仍需要多中心大样本量的研究证实微生态制剂疗效。

4.2妊娠期需氧菌性阴道炎

需氧菌性阴道炎是由阴道内乳杆菌水平下降、需氧菌增多引起的阴道炎症，是常见的阴道感染性疾病之一，发病率约为4.9%～11.8%[23]。当阴道微生态失衡或者阴道菌群多样性增加时， 这些定植菌可转变为致病菌造成产妇感染。长期使用抗菌药物、反复灌洗阴道是需氧菌性阴道炎发病的危险因素。有研究[22]显示，1年内有阴道感染者和合并外痔是妊娠期需氧菌性阴道炎的独立危险因素。随着妊娠的进展，子宫增大压迫消化道可能导致便秘、新发外痔，或加重痔疮患者的症状。患有外痔的孕产妇的直肠黏膜暴露于会阴后，消化道寄生的微生物可能会局部传播或交叉传染，从而寄生于阴道。致病菌主要为需氧球菌或小型杆菌，如B族链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及肠球菌等在AV患者阴道菌群中增加为主，因此被称为“需氧阴道炎”[24]。致病机制是通过提高阴道内白细胞介素-1、白细胞介素-6及白细胞介素-8水平，并激活一系列其他途径，造成患者绒毛膜羊膜炎。妊娠合并需氧菌性阴道炎常发生于妊娠晚期，与早产、胎膜早破、新生儿感染及新生儿不良结局均有关，因此妊娠合并需氧菌性阴道炎应进行积极治疗，但需要充分告知其治疗获益和潜在风险。

需氧菌性阴道炎患者的临床症状包括阴道分泌物异味、阴道不适、分泌物pH值5.0～8.0(正常pH值3.8～4.5)、外阴烧灼感、疼痛或性交痛等。妇科检查可见阴道壁黏膜充血红肿、小溃疡或阴道黏膜萎缩等。妇科检查可见阴道壁黏膜充血、红肿、溃疡或不同程度的阴道黏膜萎缩等。有症状者症状持续时间较长、间歇性加重，且治疗后易复发。无症状的需氧菌性阴道炎患者约占10%～20%。目前细菌性阴道病的诊断主要根据患者的临床症状，依据Donders提出的生理盐水湿片诊断标准，并结合分子诊断和功能学检测等辅助诊断。不推荐细菌培养用于诊断需氧菌性阴道炎， 但可进行药敏试验指导患者治疗和随访。与细菌性阴道病相似，应注意是否存在其他阴道炎症的感染。需氧菌性阴道炎的诊断需要排除子宫颈炎、生殖道感染等疾病。依据我国2021版《需氧菌性阴道炎诊治专家共识》,对于有症状的妊娠期女性，或者无症状但既往有感染相关流产或早产病史的高风险妊娠女性均需要进行需氧菌性阴道炎筛查。治疗方案应针对需氧菌治疗，推荐使用头孢呋辛250 mg,口服，2次/d,应用7 d。注重个人饮食和卫生习惯对需氧菌性阴道炎发病具有重要影响。妊娠期需氧菌性阴道炎主要因阴道微生态失衡所致， 阴道酸性环境破坏， 阴道pH值升高， 阴道黏膜炎症较重， 更利于其致病菌繁殖， 更易诱发混合感染， 治疗后需要再次检测阴道微生态， 评估患者阴道菌群恢复情况，并维持阴道微生态菌群平衡。妊娠期需氧菌性阴道炎主要因阴道微生态失衡所致，阴道酸性环境破坏，阴道pH值升高，阴道黏膜炎症较重，更利于其致病菌繁殖，更易诱发混合感染，治疗后需要进行阴道微生态检测，评估阴道菌群恢复情况。微生态制剂的应用可以改善阴道微生态，并延长需氧菌性阴道炎的复发间隔。妊娠期间口服乳杆菌制剂可改善阴道微生态、巩固疗效，可能减少感染和早产的发生，但是否可改善围生结局尚缺乏多中心研究和大量循证医学的证据。

4.3妊娠合并外阴阴道假丝酵母菌病

外阴阴道假丝酵母菌病通常由白色假丝酵母菌引起。超60%的健康育龄女性存在外阴阴道假丝酵母菌定植， 妊娠期女性中比例更高。外阴阴道假丝酵母菌病是继细菌性阴道病之后的第二大最普遍的阴道微生态失调。妊娠不同时期合并外阴阴道假丝酵母菌病均可造成不良妊娠结局。罹患外阴阴道假丝酵母菌病的妊娠期女性外阴瘙痒、阴道充血的症状较非妊娠期患者更加严重，还可能导致低出生体质量儿等不良结局[25],经阴道分娩的新生儿还可能发生口腔假丝酵母菌病和尿布性皮炎；与妊娠早期存在假丝酵母菌定植者相比，妊娠中期假丝酵母菌定植者发生早产和分娩低出生体质量儿的概率更高。于妊娠晚期治疗无症状假丝酵母菌病可减少经阴道分娩的新生儿发生假丝酵母菌定植， 从而可以降低新生儿鹅口疮和尿布疹的发生率。外阴阴道假丝酵母菌病患者的主要症状为外阴瘙痒、灼痛，阴道分泌物增多，呈白色黏稠乳凝块或豆渣样，常伴随尿急、尿痛及尿频。妇科检查可见外阴、阴道及宫颈阴道部充血水肿，阴道黏膜溃疡，表面可覆盖大量白色豆渣样分泌物。有症状或体征的女性的分泌物中检出假丝酵母菌的芽孢或菌丝即可诊断。

外阴阴道假丝酵母菌病的治疗原则是对于可检测到假丝酵母菌的有症状女性均需要治疗； 无症状女性不需要治疗； 无症状男性性伴侣不需要治疗。有研究[26]显示，妊娠期妇女口服氟康唑可能增加自然流产的风险，在孕早期超过150 mg的剂量可能会增加心脏中隔闭合异常的风险。美国CDC指南、欧洲指南及英国性健康协会均认为经阴道局部应用抗真菌药物是治疗妊娠期外阴阴道假丝酵母菌病的最佳临床方法，在发挥局部抗菌作用的同时还具有一定安全性。妊娠期女性可以局部应用唑类抗真菌药物， 用药疗程为7 d。妊娠期复发性外阴阴道假丝酵母菌病局部咪唑类药物治疗可根据症状反应时间延长至10～14 d。治疗时临床医生可协助妊娠期女性将药物正确置于阴道后穹窿部位，有助于维持阴道内药物浓度[27],以达到有效消灭致病菌的效果。克霉唑阴道片、硝呋肽尔制霉素阴道软胶囊及硝酸咪康唑等药物均为临床上常见的抗霉菌药物，可应用于妊娠期女性霉菌性阴道炎的治疗。临床上普遍认为，克霉唑阴道局部上药治疗假丝酵母菌定植或感染可降低早产率， 但需要更多的大样本量的研究证实。

4.4妊娠期阴道毛滴虫病的治疗

阴道毛滴虫是一种导致性传播感染滴虫病的寄生原虫。阴道毛滴虫病由阴道毛滴虫感染所致。感染途径为性接触传播或垂直传播(经阴道分娩者)。孕妇的阴道毛滴虫病发病率为1.7%～3.2%[28]。阴道毛滴虫病典型症状表现为阴道分泌物增多伴有异味， 伴外阴瘙痒、性生活困难、尿频、排尿困难及下腹痛等； 妇科检查可见外阴阴道红斑、水肿、有泡沫的黄绿色阴道分泌物及pH值增高等。阴道毛滴虫病患者也可无明显症状。阴道毛滴虫病诊断依据临床特征和实验室检查，包括显微镜下活动的阴道毛滴虫、核酸扩增试验、阴道毛滴虫培养及阴道毛滴虫抗原检测等。

妊娠合并阴道毛滴虫病患者发生胎膜早破、早产、低出生体质量儿、新生儿肺炎、新生儿滴虫感染、新生儿脑脓肿及新生儿死亡的概率增高。妊娠期阴道毛滴虫病女性积极进行治疗可缓解患者症状， 并能避免阴道毛滴虫的传播，降低新生儿感染阴道毛滴虫病的风险， 改善妊娠结局。硝基咪唑类是目前已知唯一可有效治疗滴虫感染的药物，但应尽量避免在妊娠早期使用。妊娠中晚期可应用甲硝唑。妊娠期和哺乳期治疗推荐方案均为：①甲硝唑400 mg,口服，2次/d,共7 d;②甲硝唑，2g,单次口服；或替硝唑，2 g,单次口服。哺乳期若选择甲硝唑2 g单次口服者， 服药后12～24 h内应避免哺乳， 以减少药物对新生儿的影响[29];口服替硝唑2 g单剂量者，服药后3 d内避免哺乳。

4.5妊娠期混合性阴道炎的治疗

混合性阴道炎是指两种或两种以上阴道炎同时发生。有症状不典型、病程较长且容易复发等特点，在临床上比较常见，但缺乏高质量的流行病学方面的依据。近10年统计我国各地区混合性阴道炎的发病率波动在7.33%～56.80% [30]。混合性阴道炎患者症状表现为分泌物异常和(或)外阴瘙痒，比单一感染者的阴道灼痛症状更重、清洁度更差、阴道pH值偏高、乳杆菌减少，病程较长(约需要2～3个月),且更容易复发。目前混合性阴道炎诊断主要依据中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组2016年推出的《阴道微生态评价的临床应用专家共识》和2021年推出的《混合性阴道炎诊治专家共识(2021版)》[21]。诊断要点包括：①阴道微生态检测出同时存在2种或2种以上病原体或同时满足2种或2种以上阴道炎症的诊断标准； ②患者同时出现2种或2种以上阴道炎症相应的症状和体征。妊娠期最常见的混合性阴道感染形式是需氧菌性阴道炎合并外阴阴道假丝酵母菌病，原因可能是需氧菌性阴道炎破坏了阴道微生物群的平衡，使得其他致病菌尤其是假丝酵母菌更容易入侵和增殖。混合性阴道炎患者的阴道内微生态环境更加复杂，若混合感染诊治不及时、不正确，容易导致治疗失败、反复发作及长期的阴道微生态失调。治疗原则：针对不同的病原体，选择规范的抗菌药物，且应减少使用不必要的抗菌药物，从而减少药物不良反应、防止耐药率升高[31],同时应强调对微生态失调的纠正。目前对于妊娠期合并混合阴道感染，国内外均无统一的治疗和随访方案。我国临床治疗混合性阴道炎，仍根据各种单纯性阴道炎的治疗和随访， 针对不同的病原体，选用不同抗菌药物，并个体化选择治疗药物。微生态制剂和中医药在治疗混合性阴道炎、恢复阴道微生态环境中起一定作用。应注意阴道感染性疾病的巩固和预防复发，在使用抗菌药物治疗的同时，需要注意阴道乳杆菌等微生态制剂的及时补充，尽快恢复并维持阴道微生态平衡。混合性阴道炎治疗效果评估时， 除症状、体征及病原学检测均转阴外， 评估阴道微生态非常关键。如无法完成阴道微生态评估， 需保证阴道清洁度和阴道pH值正常。

妊娠期女性患阴道感染性疾病与非妊娠期相比具有明显的不同，临床医师需要全面评价阴道微生态环境，重视疾病的分类诊断，遵循个体化原则指导用药，选择最合适的治疗方案进行规范治疗，促进恢复阴道微生态平衡，减少阴道感染反复发作，以改善妊娠结局。妊娠期间阴道微生态的诊治规范需要更加大量且可靠的数据支持。

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文章来源:李晓晔,宋淑荣,梁茜等.妊娠期阴道微生态和阴道感染性疾病的研究进展[J].中国妇幼保健,2023,38(19):3842-3846.