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阴性患者发生宫颈高级别上皮内病变相关因素分析

2023-10-10 177 上传者：管理员

摘要：目的分析高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)阴性、宫颈细胞学为不能明确意义的非典型鳞状细胞(ASC-US)的患者发生宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)及以上病变的相关因素。方法选取2021年1月～2022年5月就诊于潍坊医学院附属医院宫颈病变门诊的360例患者为研究对象，患者宫颈液基细胞学为ASC-US,HR-HPV为阴性，均行阴道镜检查+宫颈活检术，并统计分析其临床资料。结果 360例患者中HSIL+24例(6.67%),低级别鳞状上皮内病变(LSIL)147例(40.83%),慢性炎症189例(52.5%)。单因素分析结果显示，患者是否绝经、阴道镜评估结果在≥HSIL组与≤LSIL组之间差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素分析结果显示，绝经、阴道镜评估结果均对HR-HPV阴性的ASC-US患者发生HSIL及以上病变的影响具有统计学意义(P<0.05)。结论 HR-HPV阴性的ASC-US患者中阴道镜检查评估结果≥HSIL的患者发生HSIL及以上病变的风险增加，绝经的患者发生HSIL及以上病变的风险较低。

关键词：
不能明确意义的非典型鳞状细胞
宫颈高级别鳞状上皮内病变
相关因素
高危型人乳头瘤病毒
鳞状上皮细胞
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不能明确意义的非典型鳞状上皮细胞(atypical squamous cell of undetermined significance, ASC-US)在病理形态学上表现为鳞状上皮异常已超过反应性改变，但程度上又不足以诊断鳞状上皮内病变(squamous intraepithe-lial lesion, SIL)[1],这种模棱两可的表现，使其成为临床上诊断与处理最棘手和充满争议的问题。Kaiser Permanente Northern California(KPNC)的大规模队列研究中发现，HPV阴性的ASC-US患者子宫颈上皮内瘤变3级(cervical intraepithelial neoplasia grade 3,CIN3)即时风险为0.28%,5年CIN3累计风险为0.54%,HPV阳性的ASC-US患者CIN3即时风险为3.20%,5年CIN3累计风险达6.80%,明显高于HPV阴性者[2]。因此，HPV阳性的ASC-US患者直接转诊阴道镜，而高危型人乳头瘤病毒(high risk human papillomavirus, HR-HPV)阴性ASC-US患者则建议1年后复查。但临床上此部分患者中仍有一些高级别病变或宫颈癌的患者，如何减少此部分患者的漏诊一直是临床医生和患者关注的问题。本研究通过回顾分析360例HR-HPV阴性的ASC-US患者的临床资料，探讨HR-HPV阴性的ASC-US患者发生宫颈高级别鳞状上皮内病变(highgradesquamous intraepithelial lesion, HSIL)和宫颈癌的相关因素。

1、材料与方法

1.1研究对象

选择2021年1月～2022年5月于潍坊医学院附属医院宫颈病变门诊行阴道镜检查并取活检的360例患者进行回顾性研究，记录患者的年龄、是否绝经、孕产次、避孕方式、是否接触性出血、阴道镜评估、转化区分型和暴露是否充分等。纳入标准：TCT结果为ASC-US、HR-HPV分型检测结果为阴性、临床资料完整，TCT与阴道镜活检结果时间间隔6个月内。排除标准：既往宫颈治疗、宫颈手术史及全子宫切除史、宫颈癌病史、盆腔放化疗病史、存在自身免疫系统疾病、妊娠期或哺乳期女性。

1.2方法

1.2.1 TCT检测

患者非月经期，无阴道流血，取样前24h内无性生活、阴道冲洗或放药，取膀胱结石位，充分暴露宫颈后，干棉签拭净宫颈分泌物，用细胞刷置于宫颈外口处，刷子顶端在颈管内达宫颈外口上方10mm左右，同一个方向旋转3～5圈，刷取宫颈鳞柱交界处的脱落细胞，将采样刷直接推入保存液中，拧紧瓶盖，上下甩动瓶子数下，做好标记并送检。所有细胞学检查结果由两名经过宫颈细胞学培训的专业人员阅片，对于结果不一致者由第三名专业医师进行检查，最后结果以两名医师一致为准。诊断标准：根据TBS诊断标准进行[1],包括：无上皮内病变或恶性细胞(negative for intraepithelial lesion and malignancy, NILM);非典型鳞状细胞(atypical squamous cells, ASC),分为无诊断意义的非典型鳞状细胞(ASC-US)及不除外高度鳞状上皮内病变的非典型鳞状细胞(atypical squamous cell-cannot exclude HSIL,ASC-H);低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesions, LSIL);高级别鳞状上皮内病变(HSIL);鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)及腺癌(adenocarcinoma, AC)。

1.2.2 HPV检测

采用HPV分型检测仪(凯普)检测14种高危型HPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68),操作过程及结果判读标准见既往文献[3]。

1.2.3阴道镜检查

由专业医师操作，先后以5%的醋酸、卢戈氏碘液涂于宫颈表面，观察宫颈上皮情况。在15倍率的阴道镜下观察病灶(显示醋白上皮伴或不伴非典型血管变化，如镶嵌、点状血管、粗大血管等)并取活检，对于宫颈转化区暴露不充分或有性生活后出血的患者常规进行宫颈管搔刮(endocervical curettage, ECC)。病理结果由两位及以上专业病理科医师阅片做出诊断。根据宫颈组织病理学的诊断标准[4],病理学诊断为慢性宫颈炎、LSIL、HSIL、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌。其中病理结果HSIL、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌归为研究组，病理结果为LSIL和宫颈炎症归为对照组。

1.3统计学方法

采用SPSS26.0统计软件，计数资料采用%表示，组间比较采用χ2检验，计量资料采用t检验，将有统计学意义的变量纳入Logistic回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般情况

宫颈组织活检病理结果显示，HSIL+24例(6.67%),LSIL147例(40.83%),慢性炎症189例(52.5%)。HR-HPV阴性的ASC-US患者发生HSIL及以上病变的风险为6.67%.

2.2 HR-HPV阴性的ASC-US患者发生HSIL及以上病变单因素分析

两组年龄、孕次、产次、是否接触性出血、转化区分型、转化区暴露是否充分、避孕方式比较，差异均无统计学意义(P>0.05);是否绝经及阴道镜评估结果比较，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.3 HR-HPV阴性的ASC-US患者发生HSIL及以上病变多因素分析

将绝经、阴道镜评估结果构建Logistic回归方程，结果发现，绝经(OR:-2.237,95%CI:0.014-0.813,P=0.031)和阴道镜评估结果(OR:1.045,95%CI:1.218-6.637,P=0.016)对HR-HPV阴性的ASC-US患者发生HSIL及以上病变的影响具有统计学意义，见表2。

3、讨论

中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会(Chinese Society for Colposcopy and Cervical Pathology of China Healthy Birth Science Association, CSCCP)指南建议，HPV阴性/ASC-US患者1年复查[5];美国阴道镜和宫颈病变协会(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP)基于风险的管理共识指南也指出，HR-HPV阴性且细胞学结果为ASC-US的女性CIN3+的即时风险为0.04%,小于4.0%的阴道镜转诊阈值，且CIN3+的5年风险为0.40%,因此建议进行3年随访[6]。然而临床上仍存在一部分HR-HPV阴性的ASC-US患者患有HSIL或宫颈癌。效小莉等[7]发现HPV阴性/ASC-US患者HSIL+检出率为4.73%,张晓林等[8]也发现，HPV阴性/ASC-US患者HSIL+检出率为8.11%.本研究发现HR-HPV阴性/ASC-US患者HSIL+检出率为6.67%,结果均高于ASCCP指南提出的即时风险值，分析原因，首先可能与国内外从事细胞学诊断的医师的资质和管理不同有关，其次不同级别的医院，细胞学诊断医师的资质和水平不同，我院细胞病理学诊断并非由专业从事细胞病理学诊断的医师完成。此外，临床标本采集规范性、患者的年龄、孕产次、症状等也可能给诊断带来一定的影响。

既往研究指出，雌激素及其受体ERα在宫颈癌的发生中可能起着重要作用[9],本研究结果发现HR-HPV阴性的ASC-US患者中，绝经患者发生HSIL及以上病变的风险较低，未绝经患者发生HSIL及以上病变的风险是绝经女性的9.346倍，与上述结论一致。分析原因可能为绝经后女性雌激素水平降低，宫颈鳞状上皮细胞萎缩，对雌激素敏感性降低，细胞学判读易与ASC-US混淆。同时，宫颈细胞涂片不满意的发生率也相应增加。此外，虽然宫颈癌不是性激素依赖性肿瘤，但异常的性激素水平可参与细胞周期和细胞凋亡的调控，干扰宿主细胞的正常功能和基因表达，刺激宫颈组织发生增生、宫颈管异常发育外翻，增加宫颈组织与致癌物质接触暴露的机会[10],而未绝经女性较绝经女性性生活频繁，一定程度上增加了致病风险。

阴道镜检查可对可疑宫颈病变的风险进行初步评估[11]。本研究显示阴道镜评估≥HSIL为HR-HPV阴性ASC-US患者发生HSIL及以上病变的相关因素，即阴道镜评估结果≥HSIL时，可能增加组织病理学HSIL+的检出率，应针对可疑部位进行活检，以免遗漏病变。但阴道镜主观性强，对于临床医师经验要求较高，且受到患者年龄、是否绝经、转化区类型及阴道微生态等多重因素影响，一定程度上影响了阴道镜检查及活检的准确性[12,13],既往报道显示，阴道镜检查的假阴性率为13%～69%[14],因此阴道镜检查需要经过充分的训练和有经验者才能胜任。

袁静等[15]研究发现，HPV分型检测用于ASC-US管理时可起到进一步风险分层作用，表明HR-HPV检测可及早识别ASC-US患者中隐匿的宫颈HSIL甚至宫颈癌，能有效地划分ASC-US中的高危人群，是对ASC-US进行分层管理的最佳方案。但HPV分型检测依据的是晚期基因区L1基因蛋白的表达，若HPV潜伏性感染宿主时，L1基因缺失，其对应的蛋白的表达也会缺失，所以可能出现HPV分型检测假阴性，临床上出现“HPV阴性”的宫颈HSIL甚至宫颈癌。因此，对于HR-HPV阴性的ASC-US患者，需要引起临床医师和患者的高度重视，除了加强细胞学医师的培训，提高其诊断水平以外，由于阴道镜检查对患者几乎没有创伤，在国内资源充足、价格较低，容易被患者接受，因此，适时接受阴道镜检查也是减少这部分患者漏诊的一项有效措施。虽然对这部分患者进行阴道镜检查可能会造成医疗资源的浪费，增加患者焦虑情绪和心理负担，但是1年的等待随访也会造成患者的紧张焦虑、失访或漏诊。

本研究作为回顾性研究，研究对象没有经过HC2、HPV-DISH和HPV E6E7 mRNA检测进行再次验证是否有HR-HPV感染。此外，选取患者均行阴道镜检查和活检，现实中临床上此部分患者中转诊阴道镜检查的并不多，大多数医师都选择了随访，所以本研究的病例人数较少，可能会不同程度影响研究结论，故后续研究中可继续提高样本量，在大样本研究中进一步验证其发生HSIL的相关因素。最后，本研究未对360例患者的细胞学结果重新阅片，因此细胞学检查结果的准确性有待确定，下一步需要与病理学专家一起进行大规模的、多中心的前瞻性研究。

综上所述，对HR-HPV阴性的ASC-US患者处理不能完全照搬指南，需考虑患者具体情况、当地细胞学诊断水平及国情进行详细评估，制定个性化治疗方案，最大限度地减少宫颈病变漏诊的风险。

参考文献:

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[7]效小莉,付凤仙,宋紫晖.高危型HPV分型检测作为ASCUS分流管理手段的探讨[J].中国妇幼保健,2019,34(13);2946~2949.

[8]张晓林,任玉香,冯顺,等.459例宫颈高级别鳞状上皮内病变患者HPV感染特点及高危HPV阴性的筛查特征分析[J].陆军军医大学学报,2022,44(3);253~258.

[9]刘昱,李明珠,魏丽惠.雌激素及其受体在宫颈癌中研究进展[J].中国妇产科临床杂志,2019,20(2):188~190.

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[14]朱爱琳,陈忆,许颖,等.高级别宫颈鳞状上皮内病变LEEP术后病理升降级的相关因素分析[J.中国妇产科临床杂志,2021,22(6):609~612.

[15]袁静,陈柳,党颖慧,等.宫颈细胞学ASC-US高危HPV阳性患者宫颈病变的结果分析[J].医学研究杂志,2022,51(7):81~84.