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托法替布联合羟氯喹治疗难治性类风湿关节炎的临床观察

2024-04-02 9 上传者：管理员

摘要：目的观察托法替布联合羟氯喹治疗难治性类风湿关节炎（RA）的临床疗效和安全性。方法选取2021年1月1日至2022年1月1日衡水市人民医院风湿免疫科收治的难治性RA患者120例，按照简单随机分配方法分为A组、B组和C组，每组40例。A组患者给予枸橼酸托法替布片+硫酸羟氯喹片，B组患者给予枸橼酸托法替布片+甲氨蝶呤片，C组患者给予枸橼酸托法替布片+来氟米特片，3组患者均连续用药6个月。观察3组患者的疗效，治疗前后的疾病活动度评分28(DAS28)、Sharp评分和生化指标[红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）]、免疫指标[类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体]、血清细胞因子指标[白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)]水平，记录治疗期间的不良反应发生情况。结果治疗后，A组ACR50、ACR70患者比例均显著高于B、C组（P<0.05）,3组患者的DAS28评分、Sharp评分以及生化、免疫、血清细胞因子指标均显著低于同组治疗前（P<0.05），且随治疗时间延长逐渐降低；A组患者治疗6个月时的DAS28评分、Sharp评分、RF、抗CCP抗体、IL-6、TNF-α水平均显著低于B、C组（P<0.05）。3组患者的腹泻、恶心呕吐、白细胞减少、皮疹、肝肾功能异常及头晕发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论托法替布联合羟氯喹治疗难治性RA的疗效和安全性均较好。

关键词：
RA
安全性
托法替布
羟氯喹
难治性类风湿关节炎
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类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种病因不明的，以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，最终可导致关节畸形和功能丧失，在我国的患病率约为0.28%[1]。改善病情的抗风湿药（disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs）是治疗RA的首选药物，可通过控制炎症因子的形成来抑制炎症反应，延缓疾病进展[2]。有研究发现，仅有80%的RA患者可连续应用DMARDs至少6个月，但达到临床缓解的比例却不足30%[3]。除临床医师及患者对疾病的认识不足、DMARDs使用的剂量和时间不规范等原因外，有相当一部分的患者属于难治性RA。目前，对于难治性RA尚无统一定义。有学者认为，经传统DMARDs规范治疗至少6个月或生物DMARDs规范治疗至少3个月后，RA病情仍未能达到临床缓解或病情仍处于中高度活动则称之为难治性RA[4]。

甲氨蝶呤与来氟米特均为DMARDs的慢作用药物，但两者的作用机制不同。甲氨蝶呤通过抑制细胞增殖发挥治疗作用，已成为治疗RA的标准药物，也被视为治疗中重度RA的首选DMARDs。来氟米特通过干扰免疫细胞激活的特定途径发挥治疗作用，可作为甲氨蝶呤无效或不耐受的替代选择[5]。托法替布是一种Janus激酶（Ja‐nus kinase,JAK）抑制剂，属于靶向DMARDs，可以通过抑制JAK磷酸化而实现对该信号转导通路的调节，从而起到调节免疫的作用[6]。该药适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性RA成年患者，可与甲氨蝶呤或来氟米特等其他非生物DMARDs联合使用[7]。羟氯喹属于4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，可抑制炎症因子释放，是临床常用的非生物DMARDs[8]。多项研究表明，羟氯喹可以通过抑制信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）的活性而抑制炎症反应，对治疗RA等自身免疫性疾病具有积极作用[9,10,11]。为此，本研究基于托法替布和羟氯喹对JAK-STAT信号通路的抑制作用，以甲氨蝶呤、来氟米特为对照药，观察了托法替布联合羟氯喹治疗难治性RA的疗效和安全性，旨在为难治性RA的临床治疗提供参考。

1、资料与方法

1.1 样本量评估方法

按照相关公式：n=2×[（α+β）σ/δ]2计算样本量，式中δ表示要求的区分度，σ表示总体标准差或其估计值，α、β分别表示对应的u值。规范治疗3个月后，A组患者的C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）比B组和C组患者多降低5 mg/L，同时结合难治性RA患者的实际情况，最终确定CRP标准差约为20 mg/L，要求犯Ⅰ类错误的概率不超过5%，犯Ⅱ类错误的概率不超过10%，得到样本量评估公式：n=2×[（1.645+1.282）×20/4]2=14，故两组至少各需观察14例患者。

1.2 纳入与排除标准

本研究的纳入标准为：（1）符合美国风湿病学会（American College of Rheumatology,ACR）修订的RA分类标准和（或）欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism,EULAR）的RA分类标准[12];(2）符合难治性RA的诊断标准[13]。

本研究的排除标准为：（1）合并严重肝功能损伤者（肝酶>3倍正常值上限）；（2）中重度贫血者[血红蛋白（hemoglobin,HB)<90 g/L];(3）结核、肝炎病史者；（4）恶性肿瘤病史者；（5）慢性/复发性感染和（或）严重感染者；（6）合并传染病者；（7）哺乳期或妊娠期妇女；（8）备孕女性及男性；（9）年龄<18岁者。

1.3 研究对象

选取2021年1月1日至2022年1月1日衡水市人民医院风湿免疫科收治的难治性RA患者120例，按照简单随机分配方法分为A组、B组和C组，每组40例。3组患者的性别、年龄、体重指数（body mass index,BMI）等资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，如表1所示。本研究方案经医院医学伦理委员会批准，文件编号：2020-1-034。所有患者均签署了知情同意书。

表1 3组患者的一般资料

1.4 用药方法

A组患者给予枸橼酸托法替布片[南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20203348，规格5 mg（按C16H20N6O计）]5 mg，每日2次，口服+硫酸羟氯喹片（上海上药中西制药有限公司，国药准字H19990264，规格0.2 g)0.4 g，每日2次，口服。B组患者给予枸橼酸托法替布片（用法用量同A组）+甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格2.5 mg)10mg，每周1次，口服。C组患者给予枸橼酸托法替布片（用法用量同A组）+来氟米特片（苏州长征-欣凯制药有限公司，国药准字H20000550，规格10 mg)20 mg，每日1次，口服。3组患者均连续用药6个月。用药后出现以下情况时需立即停药：（1）胃肠道穿孔风险（如胃溃疡、憩室炎等）；（2）中重度贫血（HB<90 g/L或HB降幅>2g/d L);(3）淋巴细胞绝对计数及中性粒细胞计数<500个/mm3;(4）肝酶>3倍正常值上限；（5）肌酐升高超过基线值的50%;(6）结核菌感染及带状疱疹病毒感染。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效

采用ACR制定的《ACR疾病缓解标准》评价临床疗效。该标准评价的指标包括关节压痛数（tender joint count,TJC）、关节肿胀数（swollen joint count,SJC）、疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale,VAS）、患者对目前疾病总体状况评价、医师对患者的总体状况评分、健康评估问卷调查（health assessment questionnaire,HAQ）、急性炎症反应物[CRP或红细胞沉降率（erythrocyte sedi‐mentation rate,ESR）]。其中，TJC、SJC改善20%以及其他5个指标中至少有3项改善20%评为ACR20，改善50%和70%分别评为ACR50和ACR70[14]。

1.5.2 关节活动度

分别于治疗前和治疗1、3、6个月时采用疾病活动度评分28(disease activity score 28,DAS28）评价患者的关节活动度。该评分项目包括人体28个关节的TJC、SJC、ESR及患者自身评估，计算公式为DAS28=0.56×t28+0.28×sw28+0.70×ln(ESR)+0.014×GH DAS28，其中，t28表示TJC,sw28表示SJC,GH DAS28表示患者对目前疾病总体状况评价（评分0～100）。DAS28≤2.6分表示疾病缓解，2.6分<DAS28≤3.2分表示疾病轻度活动，3.2分<DAS28≤5.1分表示疾病中度活动，DAS28>5.1分表示疾病重度活动[15]。

1.5.3 生化、免疫和血清细胞因子指标

分别于治疗前和治疗1、3、6个月时收集患者空腹静脉血，检测生化指标（ESR、CRP）、免疫指标[类风湿因子（rheumatoid factor,RF）、抗环瓜氨酸多肽（cyclic peptide containing citrulline,CCP）抗体]和血清细胞因子[白细胞介素6(interleukin-6,IL-6）、肿瘤坏死因子α(tumor ne‐crosis factor-α,TNF-α）]水平。

1.5.4 Sharp评分

分别于治疗前和治疗6个月时采用Sharp评分评价患者的手腕部骨破坏情况。该评分标准包括——（1）骨侵蚀：(1)无骨侵蚀为0分；(2)广泛骨侵蚀和丢失为5分；(3)介于两者之间为1～4分。（2）关节腔变窄：(1)无狭窄为0分；(2)局部狭窄为1分；(3)弥漫狭窄且面积<50%为2分；(4)弥漫狭窄且面积>50%为3分；(5)强直为4分。以（1)+(2）的评分作为Sharp评分，分数越高表示手腕部骨破坏越严重[16]。

1.5.5 不良反应发生情况

记录患者的不良反应发生情况，包括头晕、恶心呕吐、腹泻、皮疹、白细胞减少、肝功能异常等。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。不符合正态分布的计量资料以M(P25,P75）表示，采用非参数检验；符合正态分布的计量资料以±s表示，采用配对样本t检验、单因素方差分析及连续测量的方差分析；计数资料采用率或%表示，采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2、结果

2.1 3组患者的临床疗效比较

治疗后，A组ACR50、ACR70患者比例均显著高于B、C组（P<0.05),3组间ACR20患者比例以及B、C组间ACR50、ACR70患者比例比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表2。

表2 3组患者的临床疗效比较[例（%）]

2.2 3组患者治疗前后的关节活动度比较

治疗前，3组患者的DAS28评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，3组患者的DAS28评分均显著低于同组治疗前（P<0.05），且随治疗时间延长逐渐降低；治疗6个月时A组患者的DAS28评分显著低于B、C组（P<0.05）；治疗1、3个月时，3组患者的DAS28评分及治疗6个月时B、C组的DAS28评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表3。

表3 3组患者治疗前后的关节活动度比较（±s，分）

2.3 3组患者治疗前后生化、免疫和血清细胞因子指标比较

治疗前，3组患者的生化、免疫和血清细胞因子指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，3组患者的生化、免疫和血清细胞因子指标均显著低于同组治疗前（P<0.05），且随治疗时间延长逐渐降低；A组患者治疗3个月的CRP、ESR、IL-6、TNF-α水平，治疗6个月的RF、抗CCP抗体、IL-6、TNF-α水平均显著低于B、C组（P<0.05);B、C组的上述指标及治疗1个月时3组患者的生化、免疫和血清细胞因子指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表4。

表4 3组患者治疗前后生化、免疫和血清细胞因子指标比较（±s)

2.4 3组患者治疗前后的Sharp评分比较

治疗前，3组患者的Sharp评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月时，3组患者的Sharp评分均显著低于同组治疗前，且A组显著低于B、C组（P<0.05），而B、C组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表5。

表5 3组患者治疗前后Sharp评分比较[M(P25,P75），分]

2.5 3组患者不良反应发生率比较

3组患者的腹泻、恶心呕吐、白细胞减少、皮疹、肝肾功能异常及头晕发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表6。

表6 3组患者不良反应发生率比较[例（%）]

3、讨论

RA与多种免疫细胞及炎症细胞的异常功能表达密切相关[17]。因此RA的治疗以抑制炎症及免疫反应为主，辅以解热镇痛药物及靶向药物。对于难治性RA尚无有效的治疗方案。有学者认为，在原有DMARDs治疗基础上增加另一种或多种DMARDs（如来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹等）能缓解难治性RA的症状[18,19]。但长期使用多种药物会给患者带来一定的不良作用，如胃肠道反应、肝肾功能异常等，影响患者的生活质量。

托法替布可通过竞争性结合JAK1和JAK3的作用位点，阻断JAK-STAT信号通路，发挥阻断炎症及免疫效应的作用，从而缓解RA的症状[20]。托法替布与三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP）在结构上具有高度的相似性，可以竞争性抑制JAK的ATP结合位点，阻断JAK的磷酸化及下游STAT的磷酸化，从而阻断JAK-STAT的级联放大反应[21]。托法替布还可调控B淋巴细胞的功能，抑制自身抗体的产生[22]。一项Ⅱ期临床试验结果显示，使用托法替布单药治疗6个月后，患者达到ACR20及ACR70的比例均高于甲氨蝶呤单药组，同时这种临床获益基本可以维持较长时间，且总体Sharp评分明显下降[23]。尽管托法替布在活动性RA上取得了显著效果，但其用于难治性RA鲜有报道。羟氯喹为临床常用的非生物DMARDs，对抑制免疫反应具有一定的效果，在RA、系统性红斑狼疮等免疫性疾病中应用广泛。随着研究的深入，有学者发现了羟氯喹在其他方面的作用机制，如Lyu等[10]研究揭示了羟氯喹可通过JAK-STAT信号通路发挥抗肿瘤效应。Varma等[9]研究显示，羟氯喹可以抑制小胶质细胞、星形胶质细胞等细胞内的STAT3活性，与老年痴呆的发病羟氯喹存在一定的关联。这提示羟氯喹可能会对JAK-STAT信号通路发挥一定的调控作用。

本研究结果显示，A组的ACR50、ACR70患者比例均显著高于B、C组，这提示托法替布联合羟氯喹的总体疗效较好。治疗后，3组患者的DAS28评分、Sharp评分以及生化、免疫、血清细胞因子指标均显著低于同组治疗前，随治疗时间延长逐渐降低，且A组患者治疗6个月时的DAS28评分、Sharp评分、RF、抗CCP抗体、IL-6、TNF-α水平均显著低于B、C组，这提示托法替布联合羟氯喹可显著降低炎症细胞水平，改善疾病严重程度。3组患者的腹泻、恶心呕吐、白细胞减少、皮疹及肝肾功能异常及头晕发生率比较，差异无统计学意义，这提示托法替布联合羟氯喹的安全性良好。

综上所述，托法替布联合羟氯喹治疗难治性RA的疗效和安全性均较好。由于本研究纳入的样本量较少、观察时间较短，故所得结论有待后续研究进一步证实。

基金资助:河北省科技计划项目(No.2022HBKJ00033);衡水市科技计划项目(No.2020014069Z);

文章来源:王明杰,徐风金,张艳,等.托法替布联合羟氯喹治疗难治性类风湿关节炎的临床观察[J].中国药房,2024,35(06):729-733.