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BTBD7和E-cadherin在126例宫颈鳞状细胞癌中的表达及意义

2020-09-21 96 上传者：管理员

摘要：[目的]探讨BTB/POZ结构域蛋白7和E-钙黏附蛋白在宫颈鳞状细胞癌中的表达及意义。[方法]用免疫组化SP法检测126例宫颈鳞状细胞癌和42例正常宫颈组织中BTBD7和E-cadherin的表达，并分析宫颈鳞状细胞癌组织中的表达及与临床病理特征和预后的关系。[结果]BTBD7和Ecadherin在126例宫颈鳞状细胞癌组织中的阳性率分别为70.6%（89/126）和27.8%（35/126），在正常组织中的阳性表达率分别为16.7%（7/42）和100.0%（42/42），差异均有统计学意义（P<0.001）。BTBD7、E-cadherin在宫颈鳞状细胞癌组织中的表达与肿瘤的局部浸润、分化程度、FIGO分期和淋巴结转移显著性相关（P<0.05）。宫颈鳞状细胞癌组织中BTBD7和E-cadherin表达呈负相关（r=-0.223，χ2=6.245,P=0.012）。多因素Cox回归分析显示FIGO分期、淋巴结转移和BTBD7表达水平是宫颈鳞状细胞癌预后的独立因素（P<0.05）。[结论]BTBD7在宫颈鳞状细胞癌的进展中起一定作用，同时对于预测宫颈癌的预后具有一定的意义。

关键词：
BTBD7
E-钙黏附蛋白
宫颈癌
宫颈鳞状细胞癌
淋巴结转移
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宫颈鳞状细胞癌是女性生殖系统中常见的恶性肿瘤之一，其死亡的主要原因是恶性肿瘤细胞的浸润和转移。研究表明，BTB/POZ结构域蛋白7在恶性肿瘤组织中调控上皮间质转化，促进恶性肿瘤细胞进展、浸润及转移[1]，如唾液腺腺样囊性癌[2]、非小细胞肺癌[3]、肝癌[4]等；另外，恶性肿瘤组织中BTBD7表达与E-钙黏附蛋白生成有密切关系[2,5]。E-cadherin在维持正常上皮组织结构完整性及抑制细胞离散等方面扮演着重要的角色，其表达下降能促进恶性肿瘤细胞的浸润和转移[6]。本实验采用免疫组化SP法检测BTBD7、E-cadherin在宫颈鳞状细胞癌组织中的表达，并探讨其表达与临床病理特征的关系及意义。

1、资料与方法

1.1临床资料

选取郑州市妇幼保健医院病理科2013年1月至2013年10月存档石蜡包埋宫颈鳞状细胞癌组织标本126例和正常宫颈组织（因子宫肌瘤行子宫全切术的正常宫颈组织）标本42例，均经病理证实。126例宫颈鳞状细胞癌患者，年龄30～67岁，其中≥45岁74例、<45岁52例；高分化43例、中分化62例、低分化21例；局部浸润39例、无局部浸润87例；淋巴结转移44例，无淋巴结转移82例；根据2009年FIGO临床分期标准：Ⅰ期50例、Ⅱ期71例、Ⅲ期5例。所有患者术前均未经放化疗及生物治疗，均有完整的临床病理资料。随访截止日期为2018年10月，生存期是指从手术日期到随访截止日期，或因复发转移、其他疾病而死亡的日期为止。

1.2主要试剂

兔抗人抗体BTBD7购于上海熹垣生物科技有限公司；兔抗人E-cadherin抗体购于武汉博士康生物工程有限公司；SP试剂盒及DAB显色试剂盒购自北京艾然生物科技有限公司。

1.3免疫组化方法

所有标本组织取得后均经10%福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，制成4μm厚切片，操作步骤严格按试剂盒说明书进行，一抗均按100倍稀释。用已知阳性片作对照，以PBS液代替一抗作空白对照。结果判定采用双盲法，两位资深病理科医师观察每张切片，以染色强度和阳性细胞比例综合评定[7]，首先将染色强度计分：0分为无色，1分为淡黄色，2分为棕黄色，3分为棕褐色；再将阳性细胞百分比计分，<5%为0分，5%～25%为1分，25%～50%为2分，50%～75%为3分，>75%为4分。用染色强度得分和细胞数得分的之和作为判断标准，若积分>3分为阳性，≤3分为阴性。

1.4统计学处理

采用SPSS17.0软件对数据进行统计学分析。率的比较采用χ2检验；相关性采用Spearman等级相关性分析，生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank方法分别绘制和比较生存曲线以及多因素Cox风险比例模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1宫颈鳞状细胞癌和正常宫颈组织中BTBD7、E-cadherin表达

宫颈鳞状细胞癌、正常宫颈组织BTBD7主要表达于细胞质，呈淡黄色至棕褐色颗粒；E-cadherin主要定位于细胞膜和胞浆，呈棕褐色颗粒（Figure1）。BTBD7在宫颈鳞状细胞癌和正常宫颈组织表达率分别为70.6%和16.7%，两组差异有统计学意义（χ2=37.463,P<0.001);E-cadherin在宫颈鳞状细胞癌和正常宫颈表达率分别为27.8%和100%，两组差异有统计学意义（χ2=66.182,P<0.001)(Table1)。

2.2BTBD7、E-cadherin表达与临床病理特征间的关系

BTBD7和E-cadherin表达与年龄、肿瘤大小均无关（P>0.05);BTBD7、E-cadherin表达与局部浸润、FIGO分期和淋巴结转移呈显著性相关（P<0.05)(Table2）。

2.3BTBD7与E-cadherin表达相关性

BTBD7与E-cadherin在宫颈鳞状细胞癌组织中表达呈负相关（r=-0.223，χ2=6.245,P=0.012)(Table3)。

2.4BTBD7与E-cadherin表达与生存期关系

对126例患者进行随访，失访率为6.4%。BTBD7阴性表达组患者的生存时间显著性长于阳性表达组（χ2=4.303,P<0.001)(Figure2);E-cadherin阴性表达组患者的生存时间明显长于阳性表达组（χ2=12.840,P<0.001)(Figure3)。

2.5Cox模型分析影响宫颈鳞癌患者预后的因素

Cox模型分析结果显示独立的预后因素分别为淋巴结转移、FIGO分期和BTBD7表达水平（P<0.05)(Table4）。

3、讨论

BTBD7蛋白含有1130个氨基酸[8]，调节上皮间转化，促进恶性肿瘤细胞浸润、转移[1]。研究报道，去除或下调BTBD7蛋白的表达，则癌细胞之间的黏附能力增强，而减弱癌细胞的运动能力[5,9]。我们研究发现，BTBD7在宫颈鳞状细胞癌组织中表达显著性高于正常宫颈组织中表达（P<0.05）。DaleyWP等[5]研究显示，癌组织中BTBD7表达能增强癌细胞的分离及癌细胞的分离迁移，可支持本研究结果BTBD7在宫颈鳞状细胞癌组织中表达与局部浸润有关（P<0.05）。BTBD7在宫颈鳞状细胞癌组织中的表达与FIGO分期、淋巴结转移有关（P<0.05），与YangL等[1]在唾液腺腺样囊性癌中的观点相似，原因可能与BTBD7调控EMT，降低癌细胞之间黏连，促进癌细胞转移[2]。多因素Cox分析结果显示BTBD7可作为宫颈鳞状细胞癌预后的独立危险因素，这与BTBD7在唾液腺腺样囊性癌[1]、非小细胞肺癌[3]、肝癌[4]等研究结果相似。

细胞黏附障碍是癌症进展的关键步骤，而E-cadherin蛋白在维持正常上皮组织结构的完整性及抑制细胞离散等方面扮演着重要的角色，其表达下降，能促进恶性肿瘤细胞的浸润和转移[6]。本实验研究结果显示，E-cadherin表达与宫颈鳞状细胞癌组织的局部浸润、FIGO分期和淋巴结转移因素均有统计学意义（P<0.05），这可能与E-cadherin蛋白表达下降，导致癌细胞之间的黏附力减弱，从而增强癌细胞的侵袭及转移的能力，与ShergillK等[10]在头颈鳞状细胞癌中的结果相似。

研究发现BTBD7与E-cadherin密切相关，BTBD7抑制E-cadherin蛋白的表达[2,5,9]，从而促进癌细胞的迁移及浸润；BTBD7通过激活rhoc-rock2-fak信号通路导致上皮间转化[4]，而E-cadherin蛋白是EMT的关键因子[11]。由此我们推知BTBD7通过激活rhoc-rock2-fak信号通路调控E-cadherin蛋白的表达，这可以解释我们研究的结果BTBD7与E-cadherin表达呈负相关性；或许还有其他的机制来解释BTBD7和E-cadherin之间的关系，有待进一步研究。

综上，BTBD7能够促进恶性肿瘤细胞浸润、转移，期望BTBD7为宫颈鳞状细胞癌临床治疗提供新的靶点。

参考文献:

[7]平静,田杰,范菊花,等.Wnt5a在宫颈鳞状细胞癌中的表达及其临床意义[J].肿瘤学杂志,2016,22(8):648-352.

赵莉莉,张瑞丽,杨筱青.BTBD7和E-cadherin在126例宫颈鳞状细胞癌中的表达及意义[J].肿瘤学杂志,2020,26(09):813-816.