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芪鹿补血颗粒在宫颈癌同步放化疗中的作用研究

2020-09-30 162 上传者：管理员

摘要：目的探讨芪鹿补血颗粒在宫颈癌同步放化疗中的作用。方法选取2019年4月1至9月1日在该中心行宫颈癌同步放化疗患者40例，根据是否口服芪鹿补血颗粒分为观察组和对照组，各20例。观察两组患者血红蛋白（Hb）及生活质量（QOL）情况。结果同步放化疗后，观察组患者Hb水平及QOL评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论芪鹿补血颗粒在宫颈癌同步放化疗中具有显著辅助治疗作用，可升高Hb水平，改善贫血，提高患者QOL，值得临床推广使用并进一步观察其应用的远期疗效。

关键词：
同步放化疗
宫颈癌
芪鹿补血颗粒
贫血
辅助治疗
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妇科肿瘤是严重威胁女性生活质量的严重疾病，其中宫颈癌是妇科肿瘤中最常见的恶性肿瘤之一。根据2018年全球癌症统计数据，宫颈癌有570000例新发病例和311000例死亡病例，其发病率及病死率均上升至女性恶性肿瘤第4位[1]。且根据欧洲一项纳入了15367例癌症患者的前瞻性调查发现，肿瘤贫血在妇科肿瘤、肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤和头颈肿瘤患者中发病率分别为81.40%、77.00%、62.20%、60.80%、50.70%，可见妇科肿瘤贫血发生率最高[2]。

宫颈癌早期症状不明显，当出现阴道异常流血、流液、疼痛时，大部分患者已处于中、晚期，对于不能手术的中晚期宫颈癌患者，同步放化疗为其标准治疗方案[3]。在宫颈癌的同步放化疗治疗过程中，影响疗效的因素较多，而血红蛋白水平是影响同步放化疗效果的一个明确因素。研究表明，贫血作为宫颈癌患者预后的独立预测因子，明显降低了宫颈癌患者的无进展生存率和总生存率，贫血不仅影响患者的抗肿瘤效果、总生存期（OS），对生活质量也有负面影响[4,5]。芪鹿补血颗粒作为传统中药，重在升白生血之本，滋阴扶阳，填精益髓，气血同调，能激活骨髓造血功能，促进红细胞生成，经过临床验证具有显著的补血、生血、健脾、补肾功效。本文通过分析40例宫颈癌患者的治疗过程，探讨芪鹿补血颗粒在宫颈癌同步放化疗中的作用，具体报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

研究对象为2019年4月1日至9月1日本中心收治、经病理确诊、临床资料完整的宫颈鳞癌患者共40例，其中同步放化疗期间服用芪鹿补血颗粒的20例患者为观察组，未服用芪鹿补血颗粒的20例患者为对照组。纳入标准：（1）根据2018年国际妇产科联盟大会（FIGO）宫颈癌分期分为ⅡB～ⅣA期。（2）无其他恶性肿瘤病史。（3）既往未行放化疗治疗，未行子宫切除术。（4）无放化疗禁忌证。（5）体力活动状态（PS）评分2分及以下。（6）患者及家属均签署了放化疗知情同意书。排除标准：（1）合并其他严重器质性疾病（如心、肝、肾等功能不全影响药物代谢）；（2）有放化疗禁忌证；（3）认知功能障碍不能配合治疗。两组患者在年龄、FIGO分期、肿瘤分化（高、中、低分化）、PS评分方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1两组患者临床资料比较

1.2方法

1.2.1治疗方法

所有患者采用热塑体膜加专用底板固定技术，激光定位，使用本院放疗中心西门子大孔径CT进行模拟定位，使用瓦里安直线加速器进行外放疗。外放疗方案：调强适形放疗（IMRT），转移性淋巴结靶区（GTVnd）处方剂量为64.4Gy/28f，临床靶区（CTV）处方剂量为45.0～50.4Gy/25～28f，上界：无盆腔淋巴结转移达腹主动脉分叉，髂总淋巴结转移或盆腔其他部位淋巴结转移需照射延伸野达L2水平（肾血管平面），腹主动脉淋巴结转移需照射腹主动脉淋巴引流区。腔内近距离放疗使用高剂量率Ir-192后装放疗机，采用三维腔内放疗。近距离治疗方案：妇科检查需2名医生同时进行，并根据ICRU89号报告规定的标准书写检查记录、计算肿瘤体积、画图。在外照射40.0～45.0Gy时或外照射全部治疗结束时进行，处方剂量为6.0Gy/5f，每周1～2次。在行定位CT或放疗前导尿，膀胱灌注生理盐水250mL，以便在制订放疗计划及治疗时保证膀胱充盈的一致性。同时进行顺铂（每周35～40mg/m2）同步化疗，并常规于化疗前对患者进行水化、止吐及利尿治疗，化疗前1d行常规补液，使用呋塞米利尿，帮助患者改善临床症状，避免肾毒性。在此基础上，观察组患者在同步放化疗的当天开始口服芪鹿补血颗粒（太极集团重庆中药二厂有限公司，国药准字：B20020483，每袋7g,30袋/盒），每次7g，每天3次，直到同步放化疗结束。对照组在放化疗期间除未口服芪鹿补血颗粒外，其余治疗同观察组。

1.2.2临床观察指标

自同步放化疗开始前1周、放化疗开始及患者进行首次放化疗后，每周为两组患者进行1次外周血测定，持续到放化疗结束。检测外周血时主要观察血红蛋白（Hb）变化情况。并根据中国癌症患者疼痛及生活质量调查问卷（CPQLQ）评价量表及Rolls-Royce模式筛选的多个指标[6]评估肿瘤患者生活质量（QOL），包含12个维度：食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解与配合、同事的理解与配合（包括领导）、自身对癌症的认识、对治疗的态度、日常生活、治疗的不良反应、面部表情。每个维度分为5个等级，满分为60分，<20分为QOL极差，20～30分为QOL差，>30～40分为QOL一般，>40～50分为QOL较好，>50～60分为QOL良好。由3位通过培训的医生，分别于同步放化疗前1d及同步放化疗结束后1d独立对两组患者QOL进行评估。

1.3统计学处理

使用Prism5.0统计软件对数据进行统计分析，计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组患者Hb水平比较

同步放化疗前，观察组与对照组患者Hb水平分别为（104.9±2.6）、（105.6±2.9)g/L，两组比较，差异无统计学意义（t=0.183,P=0.8556）；同步放化疗中，观察组与对照组患者Hb水平分别为（101.5±2.3）、（95.5±2.5)g/L，观察组较对照组高，但差异无统计学意义（t=1.783,P=0.0825）；同步放化疗后，观察组与对照组患者Hb水平分别为（99.9±1.8）、（87.7±2.4)g/L，两组比较，差异有统计学意义（t=4.033,P=0.0003）。见图1。

图1同步放化疗前、中、后两组Hb水平比较

与对照组比较，aP<0.05。

2.2两组患者QOL评分比较

同步放化疗前，观察组与对照组患者QOL评分分别为（51.00±0.80）、（51.55±0.79）分，两组比较，差异无统计学意义（t=0.444,P=0.6263）。同步放化疗后，观察组与对照组患者QOL评分分别为（49.85±0.77）、（47.05±1.02）分，均较化疗前降低，但观察组化疗前后比较，差异无统计学意义（t=1.040,P=0.3049）；对照组化疗前后比较，差异有统计学意义（t=3.445,P=0.0014）；观察组患者放化疗后QOL评分高于对照组，差异有统计学意义（t=2.200,P=0.0340）。

3、讨论

宫颈癌为一种常见的妇科肿瘤疾病。近年来，我国宫颈癌发病率有逐年上升趋势[7]。据不完全统计，全世界每年约有近30万女性死于宫颈癌，宫颈癌无疑是威胁女性健康的一大杀手。宫颈癌初期患者症状不明显，直到中、晚期阴道异常流血、流液、疼痛才就诊。目前，所有的治疗方式都是为了提高疾病的局部控制率，防止远处转移，延长生存时间，提高患者QOL。而中、晚期宫颈癌的标准治疗为同步放化疗，化疗可使肿瘤细胞同步化，使肿瘤对于放射线敏感程度增加，同时放疗可以改变肿瘤细胞膜通透性，使铂类药物更易进入肿瘤细胞中，增加化疗敏感性[8]。临床上，宫颈癌患者大多因阴道不规则出血、肿瘤消耗导致不同程度的贫血，加之同步放化疗进一步加重贫血，其中机制可能是化疗药物对骨髓的抑制及对红细胞的破坏，特别是铂类药物对肾脏功能的影响，导致促红细胞生成素（EPO）生成减少，加速贫血出现[9]及放疗对骶尾部骨髓造血功能的影响。另外，放化疗对胃肠功能的影响导致营养吸收不良，从而进一步加重贫血[10]。

长期以来，贫血与宫颈癌患者的预后不良有关。一项回顾性队列研究表明，同治疗前和治疗中贫血的患者相比，治疗前贫血在治疗后改善到正常Hb水平的患者，5年无进展生存期（PFS)(50%、31%）和OS(60%、36%）更好，表明治疗前和治疗中贫血是不良PFS和OS的重要独立预测因子[11]。实体瘤处于乏氧微环境，不仅会降低肿瘤对放化疗的敏感性，而且会诱导肿瘤新生血管的形成，从而诱发肿瘤细胞的复发、侵袭和转移[12]。在放疗过程中，射线对肿瘤细胞的杀伤作用很大程度上取决于乏氧细胞的数量和细胞的氧含量，氧是最强的放射增敏剂，严重的贫血可导致低氧合状态，加重肿瘤组织的乏氧，使肿瘤放射敏感性下降，在乏氧状态下，需要2.8～3.0倍的辐射剂量才能达到与常氧情况下相同的治疗效果[13]。由此可见，在宫颈癌同步放化疗期间维持Hb水平的稳定性相当重要。

宫颈癌患者在疾病发展过程中或治疗过程中出现的贫血，都属于肿瘤相关性贫血，在治疗前贫血很容易发现，但在很多情况下，患者治疗前Hb基线值比较高，这很容易就掩盖了治疗过程中正在发生的贫血，故治疗过程中检查Hb下降值大于或等于20g/L的患者也需要关注[14]。肿瘤相关性贫血的治疗，2018年欧洲肿瘤内科学会给出了相应的具体治疗措施[15]，无论哪种治疗手段均各有利弊，比如虽然输血可快速升高Hb水平，但是输血治疗可能导致感染风险增加。一项对头颈部鳞癌患者的前瞻性研究表明，Hb水平大于或等于107g/L与更好的治疗效果、更好的治疗状态、更少的治疗中断和更少的黏膜炎症程度相关，并且表明输血不影响预后[16]。在宫颈癌中同样发现，贫血是影响宫颈癌放疗后PFS的独立危险因素（P=0.025），而单纯的止血或输血治疗并不能对患者预后产生影响（P=0.742)[17]。对于EPO类药物，2008年2月27日《JAMA》发表了一项关于EPO的荟萃分析显示，EPO类药物可使静脉血栓栓塞危险增加57%，使死亡危险增加10%[18]。补铁或其他造血原料是一个长期的过程，治疗周期至少半年，导致患者依从性欠佳，治疗可能中断。相关研究发现，比利时贫血治疗率为46.9%，澳大利亚为41.0%，西班牙为38.9%，而中国肿瘤贫血治疗率仅为6.9%，远远低于其他国家[19]。综上所述，考虑药物的不良反应及患者对治疗的依从性，治疗期间口服补血药物，而且是我国传统中医中药演变而来的中成药是一种较好的选择。

芪鹿补血颗粒是一种中药复方制剂，主要由鹿角胶、黄芪、鸡血藤、女贞子、白术、当归、补骨脂、枸杞子等组成，该药物的主要功能是健脾补肾、益气养血，有显著的补血、生血、健脾等功效，根据临床验证结果表明，其可显著提升红细胞、Hb及白细胞水平等。现代药理研究表明，芪鹿补血颗粒中的多种主要成分均有补血作用。鹿角胶对淋巴母细胞的转化有促进作用，能够促进周围血液中红细胞、白细胞、血小板数量增加，同时可以促进钙的吸收，使血中钙水平略有增高，这种钙质载运能降低毛细血管通透性，使渗出减少，有消炎、消肿和抗过敏作用[20]。通过该作用可以减轻放疗过程中组织水肿及无菌性炎症的产生，从而可能增加放疗疗效。临床研究表明，黄芪能够改善慢性肾功能衰竭的贫血状态，能抑制氧自由基的生成，具有抗炎、抗氧化的作用[21]。其清除自由基的能力，可能与减轻放疗不良反应、改善肾性贫血相关，为改善放化疗期间的不良反应起到良好的辅助作用。同时许多研究证实了鸡血藤补血活血的功效，相关实验表明，鸡血藤可以刺激机体产生某些生物活性成分从而影响造血祖细胞的增殖和分化；可促进早期红系祖细胞和晚期造血红系祖细胞的增殖，促进机体分泌白细胞介素-3(IL-3），促进红系细胞造血，在改善放疗所致的骨髓抑制中起到保护作用[22]。在芪鹿补血颗粒的复方制剂中还有其他多种中药，因为该药物上市时间不长，尚缺乏综合评价机制与疗效的大型临床研究，目前相关机制正在研究中，在以后的研究中可能会得到更深入的了解。本研究结果显示，同步放化疗前两组患者Hb水平相比无差异，同步放化疗中观察组Hb水平高于对照组，同步放化疗后观察组Hb水平明显高于对照组，图1显示观察组在整个治疗周期的Hb水平较平稳，表明芪鹿补血颗粒可改善宫颈癌同步放化疗中的贫血状态，维持宫颈癌患者同步放化疗期间Hb水平。欧洲癌症贫血调查组进行的一项大型的、多国的、前瞻性的调查显示，Hb水平与PS评分呈显著负相关，随着贫血严重程度的加剧，患者的预后也越来越差[2]。我国应用中西医结合治疗肿瘤已经有几十年的历史，其在恶性肿瘤综合治疗中有其独特的作用，放化疗等西医抗肿瘤治疗与中医药的有机结合，可减轻癌症患者的痛苦，提高患者QOL[23]。同样在本研究中也发现同步放化疗后观察组患者的QOL评分明显高于对照组，表明芪鹿补血颗粒可维持红细胞水平，同时也可提高宫颈癌患者同步放化疗期间QOL，让治疗更加顺利进行。

综上所述，在宫颈癌同步放化疗中使用芪鹿补血颗粒辅助治疗效果显著，值得临床推广使用，其可以升高Hb水平，提高患者QOL，避免因Hb水平降低所致的全身症状导致放化疗中断，可能起到放化疗增敏作用，从而增加放化疗疗效，延长患者疾病PFS，提高患者生存率。但本研究因该药物上市时间较短，收集病例数量有限，暂未观察远期疗效，后续研究将进一步扩大病例数，同时观察患者疾病PFS及OS。

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基金:国家自然科学基金项目(81802984).