首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 宫颈癌论文 > 放疗后辅助化疗在局部晚期宫颈癌中的应用

放疗后辅助化疗在局部晚期宫颈癌中的应用

2020-09-30 213 上传者：管理员

摘要：宫颈癌发病率在世界范围内位居女性恶性肿瘤第四名。居我国女性生殖系统恶性肿瘤首位，我国超过一半的患者被诊断为局部晚期（国际妇产科联合分期ⅠB2～ⅣA期）。同步放化疗已广泛应用于局部晚期宫颈癌（LACC）的治疗，但患者五年生存率仍不到2/3，因此迫切需要寻找更优化的治疗策略。为提高LACC患者生存率，研究者以放疗为基础进行了多种形式的辅助化疗探索，其中关于放疗后的辅助化疗研究结果一直存在争议。该文主要就LACC放疗后辅助化疗相关研究现状及进展进行综述。

关键词：
宫颈癌
局部晚期
放射治疗
辅助化疗
加入收藏

宫颈癌是全球最常见的女性恶性肿瘤疾病之一，也是我国最常见的女性生殖系统恶性肿瘤。根据全球癌症统计数据（GLOBOCAN2018)[1],2018年全球宫颈癌新发病例约为570000例，占所有癌症新发病例的5%，死亡人数为311000例，其中大多数发生在发展中国家。尽管近年来宫颈癌的筛查普及情况有明显改善，在我国仍有超过一半的宫颈癌患者在就诊时被诊断为局部晚期宫颈癌（LACC)[2]。国际妇产科联盟（FIGO）将LACC定义为狭义和广义的。狭义的LACC是指局部肿瘤大于4cm的宫颈癌，包括ⅠB2和ⅡA2期宫颈癌；而广义LACC包括ⅠB2～ⅣA期。由于局部病灶大，存在较多乏氧细胞等特点，LACC患者的区域复发率较高，标准治疗下生存率较差。因此，任何改善局部晚期宫颈癌疗效的措施都具有重要意义。

1999年的5项随机对照临床试验证明，以顺铂为基础的同步放化疗（CCRT）与单纯放疗相比可显著提高LACC的生存率[3,4,5,6,7]。此后，美国国家综合癌症网络（NCCN）即推荐将CCRT作为LACC的标准治疗方法。然而，即使使用CCRT治疗，LACC患者的长期总体生存率（OS）和无进展生存率（PFS）仍只有60%左右[8]。因此，为提高LACC患者生存率，研究者以放疗为基础进行了多种形式的辅助化学治疗探索。

1、以放疗为基础的辅助化疗概论

目前，以放疗为基础的辅助性化疗主要包括：放疗中进行的同步化疗，放疗前进行的新辅助化疗及放疗后进行的辅助化疗。同步化疗即是在放疗过程中予以的化学药物治疗，被认为具有放疗增敏及一定的全身治疗作用。1999年的5项前瞻性随机对照试验证明了以铂类为基础的同步放化疗对生存的显著获益后，一项纳入18项随机对照研究的荟萃分析和系统评价进一步证明以非铂类药物为基础的同步化疗同样带来预后的改善[8]。新辅助化疗为放疗开始前进行的2～3周期全身性化疗，其目的在于使局部病灶体积缩小，放疗增敏，同时有助于消除微转移病灶，减少治疗后远处转移的发生[9]。但目前关于放疗联合新辅助化疗的研究结果不一，其有效性及安全性尚存争议[10,11,12]。

既往研究表明，远处转移已成为LACC患者死亡的主要原因[3,4,5]。来自放疗肿瘤学小组的一项研究发现，超过一半接受同步放化疗后复发/转移的患者发生远处转移[13]。基于此，放疗后的辅助化疗被认为具有一定的全身治疗效果，其理论依据在于通过根除潜在的微转移灶提高生存率。然而，由于研究设计的差异性，关于放疗后辅助化疗的研究结果存在较多争议。本文主要就近年来探索LACC患者接受放疗后辅助化疗疗效和安全性的相关研究进行介绍。

2、放疗后的辅助化疗

2.1辅助化疗方案探索

放疗后辅助化疗方案多以铂类为基础的双药化疗为主，而CCRT后的辅助化疗可延续同步化疗的方案，也可改用其他化疗方案进行治疗。1999年，WONG等[14]的随机对照试验中采用5周期的表柔比星单药辅助化疗方案（90mg/m2，每周期28d）。2003年LORVIDHAYA等[15]的试验中则延续同步化疗方案，采用3周期口服5-氟尿嘧啶（5-FU）单药辅助化疗（200mg/d，连续服用4周，间隔2周进行）。2006年VRDOLJAK等[16]尝试了4周期异环磷酰胺（2g/m2，第1～3天）+顺铂（75mg/m2，第1天）的联合辅助化疗方案。2007年韩国CHOI等[17]的一项单臂研究则在单药5-FU的探索基础上联合顺铂进行辅助化疗（顺铂60mg/m2第1天+5-FU1g/m2第1～2天，共3个周期）。ZHANG等[18]采用紫杉醇联合奈达铂的辅助化疗方案（紫杉醇135mg/m2+奈达铂60mg/m2，每周期21d，共4周期）。而在2011年DUEAS-GONZLEZ等[19]开展的大型Ⅲ期随机对照试验中，静脉使用顺铂联合吉西他滨作为辅助化疗方案（顺铂50mg/m2，第1天+吉西他滨1000mg/m2，第1、8天，共2周期），见表1。此外，还有顺铂+博来霉素、紫杉醇+顺铂/AUCS、伊立替康+铂类等多种尝试。如何选择最优化的辅助化疗方案以达到疗效和安全性的平衡，尚需进一步研究。

表1局部晚期宫颈癌接受放疗后辅助化疗的相关研究

2.2辅助化疗疗效探索

关于放疗后辅助化疗的疗效的探索，多项研究表现出差异性的结果。表1总结了近年来探索放疗后辅助化疗疗效的相关研究[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]。

2.2.1单臂研究

VRDOLJAK等[16]开展的一项单臂研究中纳入了62例ⅠB2～ⅣA期的患者，这些患者均接受了放疗同步异环磷酰胺+顺铂方案的化疗联合方案的巩固化疗。治疗完成后3个月，100%的患者达到完全缓解（CR),OS达90%。这项研究中得到高缓解率和高存活率的可能原因是这2种化疗药物具有公认的放疗增敏作用。CHOI等[17]的另一项单臂研究纳入了30例接受CCRT和辅助化疗的LACC患者，予以顺铂+5-FU的同步化疗方案，放疗结束后再进行3周期相同方案的辅助化疗。结果显示，CCRT后的CR率为67%，而当辅助化疗完成后CR率增加至87%。生存方面，3年PFS和OS分别达到83%和91%。ZHANG等[18]进行的第三项单臂Ⅱ期研究纳入了34例ⅠB～ⅡB期接受CCRT及辅助化疗的宫颈癌患者。予以4个周期紫杉醇联合奈达铂方案辅助化疗。研究表明，完成CCRT后1个月的CR率为79%，完成辅助化疗后CR率达到88%。在中位随访23个月后，预估2年PFS和OS分别为82%和93%。30例患者中，12%发生局部复发，而仅6%的患者发生了远处转移。此外，22%的患者在巩固化疗期间发生3～4级血液毒性反应。从这项研究中看出：与顺铂相比，使用奈达铂具有等效或更高的抗肿瘤活性，同时具有更低的肾毒性和胃肠道毒性；与单纯CCRT相比，辅助化疗可能会改善反应率及生存率。然而值得注意的是，更好的化疗药物及毒性反应管理所导致的费用增加使得该方案在发展中国家的使用受到一定限制。

2.2.2随机对照试验

除单臂研究外，临床医生也进行了一系列随机对照试验。WONG等[14]在1999年将220例LACC患者随机分为单纯放疗组和放疗联合表柔比星辅助化疗组。在中位随访77个月后未发现辅助化疗组在局部控制方面的获益，但在辅助化疗组中观察到远处失败率的显著降低及PFS和OS的改善。然而，该研究对照组为单纯放疗。且由于表柔比星的低疗效性和累积剂量对心脏的毒性，目前临床上较少应用于宫颈癌的治疗。KANTARDZIC等[20]在2004年报道的试验中将80例ⅡB～Ⅲ期患者随机分配至单纯放疗组和CCRT联合辅助化疗组，试验采用顺铂+博来霉素的方案作为同步化疗及辅助化疗方案。这项研究得出，LACC患者使用CCRT联合辅助化疗比单纯放疗预后更佳的结论。此后一项荟萃分析和系统评价中将该试验的数据与另一试验的数据合并，亚组分析显示，与单纯放疗相比，CCRT联合辅助化疗组的死亡风险降低了54%(HR=0.46,95%CI:0.32～0.66,P<0.001)[8]。然而由于试验组采用了同步化疗及辅助化疗，而试验组仅采用单纯放疗，难以说明生存获益来自同步化疗还是辅助化疗。LORVIDHAYA等[15]将926例LACC期患者随机分为4个治疗组：单纯放疗组、单纯放疗联合辅助治疗组，CCRT组及CCRT联合辅助化疗组。其中同步化疗采用静脉丝裂霉素C10mg/m2，第1～14天和第29～42天、第1、29天+口服5-FU,300mg/d；辅助治疗采用单药口服5-FU(200mg/d，持续4周，共3周期）。结果显示，与行单纯放疗患者相比，接受CCRT患者的5年DFS显著提高，差异均有统计学意义（65%vs.48%,P<0.001）。而在CCRT或单纯放疗后接受辅助化疗的患者，5年DFS与未接受辅助化疗的患者相比没有明显差异（60%和54%）。此外，患者是否联合辅助化疗的治疗方案对局部复发和远处转移率没有明显影响。该试验得出辅助化疗的阴性作用结果可能与仅使用5-FU单药作为辅助化疗方案，且口服5-FU的生物利用度和吸收率难以预测相关。2011年，DUENAS-GONZLEZ等[19]报道的随机对照试验将259例接受CCRT联合辅助化疗的LACC患者作为试验组，与256例仅接受CCRT的LACC患者组成的对照组进行了比较。其中试验组采用顺铂联合吉西他滨的同步及辅助化疗方案，而对照组采用顺铂单药同步化疗方案。结果显示，接受了辅助化疗的患者，其PFS和OS明显改善：两组患者的3年PFS分别为74%和65%(HR=0.68,95%CI:0.49～0.95,P=0.023），而3年OS分别为80%和69%(HR=0.68,95%CI:0.49～0.95,P=0.022）。两组的局部失败率没有显著差异（11%vs.16%）。然而该试验由于在试验组和对照组之间的同步化疗方案未能很好地平衡，这种化学疗法的差异可能夸大辅助化疗的疗效，因此应谨慎解释本研究的结果。2019年来自泰国的一项最新随机对照试验则较好地进行了组间平衡[21]。该研究纳入了259例ⅡB～ⅣA期的LACC患者，随机分配到试验组和对照组的患者分别接受顺铂CCRT联合4周期AUCS+紫杉醇辅助化疗和顺铂CCRT，中位随访27.4个月。所有治疗结束后4个月的完全反应率在两组间比较差异无统计学意义（94.1%vs.87.0%,P>0.05）；接受辅助化疗的患者3年PFS和OS没有明显获益（HR=1.26,95%CI:0.82～1.96,P=0.293;HR=1.42,95%CI:0.81～2.49,P=0.221）。局部复发率在两组间也没有明显差异。然而值得注意的是，辅助化疗组患者的远处转移率较对照组有明显降低（5.4%vs.10.1%,P=0.029）。该研究结果提示CCRT后的辅助化疗对局部控制及生存无明显获益，但可能降低远处转移的发生。

2.2.3回顾性研究

国内学者也进行了一些回顾性探索。林贵山等[22]报道的回顾性研究中，与对照组相比，接受了CCRT后辅助化疗的患者3年OS(87.5%vs.84.2%）和PFS(80.0%vs.76.3%）均有提高，但差异无统计学意义（P>0.05），且辅助化疗组的3～4级血液系统毒性反应发生率较对照组明显升高。夏杨等[23]纳入了200例LACC患者，随机分为试验组（CCRT+辅助化疗）和对照组（CCRT）。结果显示试验组的2年OS和局部PFS均高于对照组（92%vs.78%,88%vs.65%,P<0.01），而试验组的近期疗效和不良反应发生率与对照组比较无统计学差异（P>0.05）。四川省肿瘤医院的一项回顾性研究分析了159例ⅡB～ⅢB期宫颈癌患者，其中CCRT组（试验组）65例，CCRT联合辅助化疗组（对照组）94例。中位随访64个月后，试验组与对照组的1、3、5年局部无复发生存率分别为91.1%vs.94.7%、84.6%vs.84.7%、80.3%vs.82.0%，差异无统计学意义（P>0.05）。而试验组较对照组的3、5年OS均有明显提高，分别为85.9%vs.66.9%(P=0.03）和70.3%vs.53.7%(P=0.01）。3～4级晚期毒性反应比较差异无统计学意义（P>0.05)[24]。

2.3辅助化疗安全性探索

与辅助化疗相关的最常见毒性反应为骨髓抑制级胃肠道毒性反应。大多数研究报道辅助化疗组中3～4级骨髓抑制及胃肠道反应的发生率均较对照组升高，WANG等[25]的研究报道，虽然接受辅助化疗的患者发生3～4级消化道和血液系统毒性反应的概率明显升高（P<0.05），但这些反应大多可以耐受，且可通过予以相应的对症处理措施如刺激造血细胞治疗，予以增强免疫功能药物及充分营养支持等来避免或减轻一部分毒性反应的发生。

目前研究中，CHOI等[17]的报道中辅助化疗组不良反应较为严重。在接受吉西他滨联合顺铂辅助化学治疗的患者中，3～4级毒性反应发生率较对照组明显升高（87%vs.46%,P<0.001）。且辅助化疗过程中的毒性反应导致了2例患者的死亡。因此，在生存得到获益的同时，如何妥善管理辅助化疗带来的毒性反应显得至关重要。

3、小结

LACC患者行CCRT后行辅助化疗的证据有限，其疗效和安全性存在诸多争议。目前，国内外临床研究多为小样本的Ⅱ期或回顾性研究，且研究设计中如同步及辅助化疗的方案、剂量、疗程设置等问题存在许多差异，因此有待进一步开展标准化设计的大型Ⅲ期随机对照研究以客观评价该治疗的利与弊。目前，澳大利亚新西兰妇科肿瘤小组（ANZGOG）正在开展一项关于LACC患者接受CCRT后辅助化疗的随机对照试验（OUTBACK研究），相信最终结果有助于更好地指导放疗后辅助化疗在临床工作中的应用。

参考文献:

[12]高丽君.新辅助化疗联合同期放化疗在局部晚期宫颈癌治疗中疗效和安全性的Meta分析[D].遵义:遵义医学院,2017.

[22]林贵山,程惠华,傅志超.局部晚期宫颈癌同步放化疗后巩固化疗的疗效分析[J].中国妇产科临床杂志,2011,12(1):26-28.

[23]夏杨,吴海根,吴澜,等.同步放化疗后联合化疗对局部晚期宫颈癌患者预后的研究[J].实用癌症杂志,2016,31(10):1706-1709.

[24]漆云翔,郎锦义,李璐,等.同步放化疗后辅助化疗对局部晚期宫颈癌患者的疗效分析[J].西部医学,2016,28(12):1711-1715.

寇玲娜,李旻珉,黄铭琪,张涛.放疗后辅助化疗在局部晚期宫颈癌中的应用研究进展[J].现代医药卫生,2020(18):2936-2940.