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HPV分型检测在宫颈病变诊断中的价值

2021-03-08 125 上传者：管理员

摘要：目的探讨人乳头瘤病毒（HPV）分型检测在宫颈病变诊断中的价值。方法回顾性分析2017年1月-2019年6月于蚌埠医学院第一附属医院妇科门诊行机会性筛查的18714例人群资料总结HPV感染分型排序;同时分析行阴道镜下宫颈活检或宫颈LEEP手术者，并经病理组织学诊断为宫颈低级别上皮内病变（LSIL），宫颈高级别上皮内病变（HSIL）及宫颈癌（CC），且术前6个月内行HPV分型检测的1315例患者的HPV感染情况，分析其高危型HPV感染情况。结果在18714例筛查人群中，HPV阳性4825例，HPV阳性率为25.78%,HPV总阳性数为6986例（多重感染重复计算），HR-HPV阳性数4603例。高危型HPV感染65.89%（4603/6986），低危型HPV感染33.41%（2334/6986）。居前7位的HR-HPV基因型为HPV16（16.16%）、HPV52（12.84%）、HPV58（8.52%）、HPV53（5.58%）、HPV51（4.22%）、HPV56（4.05%）、HPV18（3.26%）。经病理组织学确诊的1315例宫颈病变患者中1142例存在HPV感染，总感染率达86.84%，其中LSIL患者中前五位高危型HPV感染分别为HPV52、HPV16、HPV58、HPV51、HPV33,HSIL患者为HPV16、HPV52、HPV58、HPV18、HPV31,CC患者为HPV16、HPV18、HPV52、HPV58、HPV33。LSIL组、HSIL组、CC组的HPV感染率分别为76.85%（405/527）、92.60%（613/662）、98.41（124/126）,HPV感染率随着宫颈病变程度的增加而增加，差异有统计学意义（P<0.01）。以组织学诊断宫颈病变为标准，HPV分型检测诊断高度宫颈病变的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为93.53%、23.15%、64.54%、70.52%。结论宫颈病变的严重程度与HPV的感染有密切相关性，对于HPV16、HPV52、HPV58、HPV33、HPV18、HPV31型感染者均应视为高危人群，可转诊阴道镜，HPV分型检测在宫颈病变的分层管理中具有重要意义。

关键词：
人乳头瘤病毒
宫颈上皮内病变
宫颈病变
宫颈癌
感染率
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宫颈癌是目前已知的威胁女性健康最常见的生殖道恶性肿瘤，位列女性恶性肿瘤的第二位，中国每年宫颈癌新发数约135000例，约占全球新发病例的三分之一，是发达国家的6倍[1]。众多研究表明，高危型人乳头瘤病毒持续性感染是宫颈癌发病的主要原因[2]。2012年1月美国阴道镜及宫颈病理协会/美国癌症协会/美国临床病理学会(ASCCP/ACS/ASCP)发布了新的宫颈癌筛查临时指南，首次提出HPV16/18感染阳性者直接转诊阴道镜检查，并倡导以高危型HPV检测作为宫颈癌筛查的首选方案[3]。2017年中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会(CSCCP)最新筛查指南指出，高危型HPV阳性作为初筛时的处理时HPV16、18阳性直接转诊阴道镜。然而世界各地区HR-HPV型分布并不完全相同，存在地域性差异，在我国的一些省市和地区也存在不同的HR-HPV基因排序。现为进一步探究HPV分型检测在宫颈病变中的诊断价值，本研究通过回顾性分析行人乳头瘤病毒分型检测机会性筛查的18714例人群资料，以及同时期行阴道镜下病理活检或宫颈LEEP手术者的临床资料，探讨高危型HPV感染与宫颈病变的相关性及对宫颈病变患者进行分层管理的临床价值。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2017年1月-2019年6月于蚌埠医学院第一附属医院妇科门诊行人乳头瘤病毒分型检测机会性筛查的18714例妇女作为研究对象，年龄29～75岁，平均(42.71±9.78)岁，均有性生活史。同时调取同时期于本院妇科门诊行宫颈组织学检查，术前6个月内行HPV分型检测的1315例患者作为研究对象，其中包括宫颈阴道镜下活检者、LEEP手术者。

1.2方法

1.2.1试剂与仪器

HPV分型检测试剂盒(广州安必平医药科技股份有限公司)能检测出24中HPV型别，包括高危型HPV分型:HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66，常见的低危型HPV分型:HPV68、CP8304、6、11、43、73、82、26、40、42、44、54、61、83。DA8000全自动核酸分子杂交仪(上海医大仪器有限公司)及Hema3200基因扩增仪(珠海黑马医学仪器有限公司)。

1.2.2标本采集与处理

被检者要求在非月经期、48h内无性生活、阴道冲洗、放置阴道栓及阴道内检，去除宫颈表面过多黏液后用宫颈刷在宫颈管顺时针旋转6～8周，采集宫颈移行带及宫颈管内的脱落细胞，将细胞刷放入有细胞保存液的小瓶内送检。

1.2.3HPV分型检测

根据HPV基因分型检测试剂盒的操作步骤对宫颈细胞样本中的HPV-DNA进行检测，具体方法按说明展开，HPV多重感染重复计算。

1.2.4组织学检查

阴道镜检查的可疑者取多点活检行病理组织学检查，由2名病理科医师进行判断，根据低度鳞状上皮内病变(LSIL)、高度鳞状上皮内病变(HSIL)及宫颈癌(CC)进行宫颈病变级别的诊断。

1.3评价指标

首先分析18714例妇女的HPV检测结果，分析HPV感染率、高危HPV感染率及分型排序;另一方面，以病理学诊断为金标准，分析宫颈病变患者(LSIL、HSIL、CC)中HPV感染情况及其之间的关系，并分析各级宫颈病变中首要的HPV感染型别;HPV分型检测对高级别宫颈病变诊断的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值。

1.4统计学分析

采用SPSS20.0统计软件包进行分析，计数资料以例数与率(%)形式表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1HPV感染型别的分布情况

在18714例受检者中，各型别均有检出，HPV阳性4825例，HPV阳性率为25.78%,HPV总阳性数为6986(多重感染重复计算)，HR-HPV阳性数4603例。HR-HPV感染率65.89%(4603/6986)，低危型HPV感染率33.41%(2334/6986)。居前7位的HPV感染基因型别为HPV16(16.16%)、HPV52(12.84%)、HPV58(8.52%)、HPV53(5.58%)、HPV51(4.22%)、HPV56(4.05%)、HPV18(3.26%)。居前7位的HR-HPV感染型别在HR-HPV感染中的比率从高到低为:HPV16(24.46%)、HPV52(19.49%)、HPV58(12.93%)、HPV53(8.47%)、HPV51(6.41%)、HPV56(6.15%)、HPV18(4.95%)。HPV16、52、58、18的感染率明显高于其他HR-HPV基因型。见表1。

表1HR-HPV基因型感染分布情况

2.2不同程度宫颈病变中HPV感染情况

2.2.1不同程度宫颈病变中HPV分型检测结果

1315例宫颈病变患者中有1142例存在HPV感染，总感染率达86.84%,LSIL组、HSIL组、CC组的HPV感染率分别为76.85%(405/527)、92.60%(613/662)、98.41%(124/126)，不同程度宫颈病变组HPV检出率差异有统计学意义(χ2=76.88,P<0.01),HPV感染率随宫颈病变严重程度增加而增加。见表2。

2.2.2不同级别宫颈病变中HPV亚型分布及HPV分型检测的临床评价

宫颈病变分级不同HPV感染亚型有一定差异，其中LSIL组中前5位高危型HPV感染依次为HPV52、HPV16、HPV58、HPV51、HPV33;HSIL组依次为HPV16、HPV52、HPV58、HPV18、HPV31;CC组中依次为HPV16、HPV18、HPV52、HPV58、HPV33，不同级别宫颈病变中HPV亚型分布见表3。

以组织学诊断宫颈病变为标准，HPV分型检测诊断高度宫颈病变的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为93.53%、23.15%、64.54%、70.52%,HSIL与LSIL相比OR值为1.50。HPV分型检测在宫颈病变筛查中的临床评价见表4。

表2不同程度宫颈病变中HPV分型检测结果

表3不同级别宫颈病变中HPV亚型分布

表4HPV分型检测在宫颈病变筛查中的临床评价

3、讨论

宫颈癌或癌前病变的发生与高危型HPV持续性感染有着密切相关性，据世界卫生组织统计每年有近50万宫颈癌新发病例，其中我国超过10万，大约是世界的1/3[4]。在全球25个国家宫颈癌患者的研究中发现，16型感染最多见，18型次之。亚洲国家HPV16型感染最多见，其次以52、58、31、33型更常见。在我国各地区HR-HPV感染分型也存在差异，除16型外，宫颈高级别病变存在较高HPV52、58、31、33的感染率。一项关于中国女性HPV感染型别分布区域性特征的Meta分析指出，我国女性HPV感染最常见的型别为HPV16、52、58、18、33[5]。2017年乔友林团队最新研究指出:HPV16阳性患者的10年CIN2+的累计风险是47.5%,HPV31、58的累计风险分别是46.3%、34.3%。也就是说在宫颈高级别病变中除HPV16型存在较高的感染率外，还存在HPV31、33、52、58的高感染率[6]。HPV感染存在人种和地区差异性，HPV52、58在亚洲女性宫颈病变中的发病率较高[7,8,9,10]。一项关于中国妇女人乳头瘤病毒多中心横断面研究证明，除HPV16外，HPV52、58是我国HPV感染的主要型别，占高危型HPV感染的30%以上[11];在本研究中，居前3位的HR-HPV基因型为HPV16、52、58，与上述研究相似，与李春红报道的嘉善县及刘键报道的深圳地区的高危型HPV感染型别基本一致[12,13]。

HPV感染与宫颈病变关系:ASCCP/ACS/ASCP及CSCCP均倡导，HPV16/18感染阳性者立即转诊阴道镜。而本研究中HR-HPV感染中的比率从高到低为:HPV16(24.46%)、HPV52(19.49%)、HPV58(12.93%)、HPV18(4.95%)，同时本研究也证实其中LSIL组中前5位高危型HPV感染依次为HPV52、HPV16、HPV58、HPV51、HPV33,HSIL组依次为HPV16、HPV52、HPV58、HPV18、HPV31,CC组中依次为HPV16、HPV18、HPV52、HPV58、HPV33，研究表明不同程度宫颈病变中高危型HPV亚型排序存在差异，但HPV16、HPV52、HPV58均占据重要地位，与金玲的研究结论一致[14]。由此可见，HPV16、HPV18、HPV52、HPV58、HPV31、HPV33在宫颈病变的发生发展中占据重要地位，与Clifford等研究相似[15,16]，因此在宫颈病变分层管理中可将HPV16、HPV52、HPV58、HPV31、HPV18、HPV33感染视为高危人群，加强宫颈病变人群的分层管理，及时转诊阴道镜，会在一定程度上降低宫颈癌的发生。

本研究中HPV分型检测诊断宫颈高度病变的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为93.53%、23.15%、64.54%、70.52%,HSIL与LSIL相比OR值为1.50，研究证实HPV分型检测对宫颈癌前病变的诊断具有极高的灵敏度，且其检测结果也具有较高的阴性预测值，与王效红、顾峥嵘、蔡虹及徐晓娜等研究结果相似[17,18,19,20]。进一步证实HPV16、18、52、58、31、33与宫颈病变的发生发展有密切的相关性，且随着宫颈病变的发展高危型HPV感染所占比率增加，因此对HPV进行分型检测同时对筛查出的人群进行分层管理，对高危人群及时转诊阴道镜有助于早期发现宫颈病变。因此，对高危型HPV进行分型检测同时实施高危人群的分层管理对降低宫颈癌和癌前病变发生具有重要意义。

参考文献：

[1]刘露,孟丽华,杨子焱,等.高危型人乳头瘤病毒联合液基薄层细胞学在宫颈癌筛查中的临床价值分析[J].中国妇幼保健,2019,34(17):3904-3907.

[2]王轶英,王悦,乔友林,等.中国宫颈癌筛查未来之路---细胞学初筛的弃或守[J].中国实用妇科与产科杂志,2017,33(3):324-326.

[5]张靖,高波,康赟,等.中国女性宫颈人乳头瘤病毒感染型别分布区域性特征的Meta分析[J].中华微生物学和免疫学杂志,2014,34(12):913-920.

[9]宋妮娜.HPV52､58在预测宫颈高级别病变中的作用[J].医学理论与实践,2019,32(12):1923-1924.

[11]李霓,代敏.中国妇女人乳头状瘤病毒感染的多中心横断面研究[J].中华疾病控制杂志,2008,12(5):411-415.

[12]李春红.高危型人乳头瘤病毒分型检测对宫颈癌及癌前病变筛查的意义[J].中国妇幼保健,2016,31(9):1827-1829.

[13]刘键,陆学东,黄烈,等.23种HPV基因分型在深圳地区宫颈病变筛查中的应用分析[J].湖南师范大学学报(医学版),2019,16(4):164-167.

[15]钟兴明,杜明娣,荆春霞,等.高危型HPV持续感染与宫颈癌前病变的相关性[J].中国热带医学,2018,18(3):267-270.

[16]王效红.HPV分型检测在诊断宫颈病变方面的临床效果观察[J].当代医药论丛,2014,12(1):77.

[17]顾峥嵘,吴红,王玲.人乳头瘤病毒基因亚型检测在子宫颈疾病诊断中的意义[J].诊断学理论与实践,2016,30(5):517-520.

[18]蔡虹.深圳市城区育龄妇女HPV感染状况调查[J].中国妇幼保健,2004,28(11):90-92.