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高危型人乳头瘤病毒阴性宫颈癌研究进展

2021-03-09 119 上传者：管理员

摘要：宫颈癌是发展中国家发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，对女性健康产生严重威胁，防控形势十分严俊，其发病原因与高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染密切相关。目前，子宫颈脱落细胞学、阴道镜及HRHPV检测是早期宫颈癌筛查的重要手段，其中HR-HPV检测阳性是宫颈癌患者的重要特点之一，多数宫颈癌患者HR-HPV检测阳性，但仍有一部分宫颈癌患者HPV检测为阴性，这部分患者的发病原因、发病机制尚未完全明确，本文就HPV阴性宫颈癌的基础和临床研究进展进行综述。

关键词：
发病原因
发病率
宫颈癌
死亡率
高危型人乳头瘤
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高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续性感染是导致宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的重要危险因素，而HR-HPV检测是筛查宫颈癌的有效手段，被广泛用于宫颈癌的早期筛查、流行病学研究及宫颈癌的预后随访，有助于及时切断宫颈炎→宫颈上皮内瘤样病变Ⅰ级（CINⅠ）→CINⅡ→CINⅢ→宫颈癌顺向链条，降低宫颈癌发病率[1]。研究显示，宫颈癌组织标本中HPV检测阳性率高达99%，并与患者病变程度存在相关[2,3],HR-HPV阳性检出率随着病变严重程度而增高，且HR-HPV病毒载量也越高，这对宫颈病变筛查和治疗具有重要的指导意义，但临床上仍存在HPV阴性的宫颈癌患者，随着宫颈癌筛查技术和策略的不断完善，HR-HPV阴性宫颈癌患者越来越受到关注[4,5,6]，对其相关的基础和临床研究报道也越来越多。HR-HPV阴性宫颈癌与HR-HPV阳性宫颈癌患者存在不同的临床特点及临床预后，本文就此作一综述，期望能够为HR-HPV阴性宫颈癌的个体化、差异化治疗提供理论依据和新的思路。

1、HPV与宫颈癌发生发展的关系

CIN是与宫颈癌密切相关的一组癌前病变，病变多局限于宫颈上皮内，可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级病变，其中Ⅱ、Ⅲ级病变为宫颈癌的癌前病变。随着CIN不断进展，可进展为宫颈癌，在此过程中，HR-HPV持续性感染发挥重要作用，是引起宫颈癌的最主要原因，并与其他多种因素共同作用影响宫颈病变的发生与发展。HR-HPV属于乳头多瘤空泡病毒科乳头瘤病毒属，是一种嗜上皮性的双链DNA病毒，HPVDNA基因组中的E6蛋白和E7蛋白高表达参与CINⅡ、CINⅢ、宫颈癌的发生、发展，E6蛋白能够诱导肿瘤细胞逃过免疫监控，而且，还能通过对抑癌基因p53进行抑制，进而使正常的细胞无限增殖，向癌变发展。

HPV根据亚型致病毒力大小可分为高危型和低危型，HR-HPV持续性感染是导致宫颈癌的主要危险因素，以16及18型为主要的HR-HPV，而HR-HPV持续性感染相关危险因素主要包括年龄、性行为、婚育史、受教育程度、卫生经济条件、避孕方式、吸烟、生殖道其他微生物感、阴道微生态环境和遗传因素等[7,8]。HR-HPV检测是宫颈癌早期筛查的重要手段，主要针对其病毒核酸，检测技术可分为靶标扩增技术和信号放大技术，是一种简便易行、价格低廉的检测方法，被美国宫颈癌过渡筛查临床指南推荐作为25岁以上女性宫颈癌的初筛方案，可替代美国宫颈癌联合筛查方案，另外，也有一些医院使用HR-HPV检测作为CIN治疗效果的评价指标，或将HR-HPV检测与细胞学相结合用于宫颈癌的筛查，较单纯的细胞学检查能有效提高宫颈癌及癌前病变筛查的诊断效能[9,10]，因而，通过HR-HPV检测能够为宫颈癌早期诊断提供一种有效生物标志物、突破口，有效降低女性宫颈癌的发病率。

2、HR-HPV阴性宫颈癌的发生原因

临床实践发现，一少部分宫颈癌患者HR-HPV检测为阴性，可能由于2种原因所致，包括真阴性和假阴性，假阴性产生的因素与HR-HPV检测技术、标本取材不当、制片染色不佳、标本中HPV拷贝数太低、存在现有检测范围以外的HPV未知亚型等有关，规范操作，优化检测流程可有效避免HPVDNA基因分型检测中产生假阴性结果[11,12]。另外，HR-HPV感染多为一过性的，会被人体免疫系统清除掉，而因其造成的细胞异型性甚至不可逆的癌变持续存在，从而出现HR-HPV检测为阴性。HR-HPV以外的其他致病因素所致的宫颈癌患者进行HR-HPV检测，如支原体、EB病毒及单纯疱疹病毒等感染等，其检测结果也多为阴性。宫颈鳞癌及腺癌患者HR-HPV检测多为阳性，而透明细胞腺癌、中肾腺癌、子宫内膜样腺癌等罕见的宫颈癌病理类型患者HR-HPV检测多为阴性，提示宫颈癌病理类型也是影响HR-HPV检测结果的影响因素[13]。邹莲英等[14]研究显示，与HR-HPV阳性宫颈癌比较，HR-HPV阴性宫颈癌倾向于低分化、肌层浸润深和淋巴结转移。

3、HR-HPV阴性宫颈癌的实验室研究进展

HR-HPV检测阳性患者与阴性患者存在基因的差异表达，较HR-HPV阴性患者，HR-HPV阳性患者有400多条基因表达呈上调状态，300多条基因表达呈下调状态，HR-HPV阳性和阴性宫颈癌的早期诊断及个体化治疗具有重要的意义。郑媛媛[15]研究显示，C-MYC基因、hTERC基因的表达与HR-HPV的检测结果存在相关性，HR-HPV阳性患者C-MYC基因、hTERC基因阳性率明显高于HR-HPV阴性患者。丝氨酸蛋白酶丝氨酸肽酶1(HtrA1）在HR-HPV阴性宫颈细胞系呈过度表达状态，对抑制细胞增殖起到重要作用，但HtrA1在HR-HPV阳性宫颈细胞系中则发挥促细胞增殖作用[16]。抑癌蛋白p14ARF在HR-HPV阴性宫颈癌细胞核及细胞质中呈特异性高表达，是判断HR-HPV阴性宫颈癌、预测宫颈癌侵袭转移潜能及评价临床预后的重要标志物[17]。比丽克孜.艾克木等[18]研究显示，HR-HPV阳性组和HR-HPV阴性组宫颈癌患者病变组织Toll样受体（TLR)2、3、4、9含量以及细胞周期蛋白D1(CyclinD1）、细胞增殖核抗原（PCNA）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、半乳糖凝集素9(Gal-9）、N-钙黏附蛋白（N-Cadherin）的mRNA表达量均明显高于健康对照组，但HR-HPV阳性组上述指标明显高于HR-HPV阴性组，提示HR-HPV感染能够通过激活多条TLRs通路来调节下游凋亡，侵袭基因的表达。HPV感染会对机体miRNA的表达水平产生影响，miRNA-21、miRNA-221、miRNA-222在HPV阳性宫颈癌组织中的表达水平明显高于HPV阴性组，而miRNA-10b、miRNA-9、miR-NA-15a、miRNA-16在HPV阴性宫颈癌组织中的表达水平明显高于HR-HPV阳性组，因而，miR-NA的表达水平有望成为鉴别HPV阳性和阴性宫颈癌的潜在生物标志物[19,20]。

4、HPV阴性宫颈癌的临床研究进展

与HR-HPV阳性宫颈癌比较，HR-HPV阴性宫颈癌发病率相对较低，成为近年研究的热点课题，相关临床研究也越来越多。HR-HPV阴性宫颈癌的发病因素主要包括吸烟、早年分娩、多产及机体免疫抑制等，其病理类型也与HR-HPV阳性宫颈癌患者存在差异，腺癌、腺鳞癌比例明显高于HR-HPV阳性宫颈癌患者，同时HR-HPV阴性肿瘤还见于一些罕见的病理类型，如透明细胞腺癌、中肾腺癌、子宫内膜样腺癌等，因而，罕见的宫颈腺癌组织学类型可能与HR-HPV感染无明显关系[21,22]。目前，HR-HPV阴性与阳性宫颈癌的治疗方案无实质性差异，但越来越多的研究证实，HR-HPV阳性感染可能会影响宫颈癌的治疗效果及临床预后[23,24]。HPV阴性患者在临床筛查时可能会被遗漏，且HR-HPV阴性宫颈癌对放、化疗的敏感性也差于HPV阳性患者，HR-HPV阴性患者与阳性患者的宫颈腺癌肿块直径、肌层浸润及脉管癌栓存在差异，HR-HPV阴性宫颈癌的临床预后差于HR-HPV阳性患者，这可能是由于HR-HPV阴性宫颈癌细胞分化凋亡相关因子表达水平降低，降低了其细胞凋亡程度，同时HR-HPV阴性宫颈癌细胞能够逃过T淋巴细胞的免疫监察，而HR-HPV阳性患者能通过分泌囊泡促进肿瘤细胞摄入更多化疗药物，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，而HR-HPV阴性宫颈癌则无此机制[25]。

综上所述，虽然宫颈癌患者中多数患者为HR-HPV阳性患者，但仍有少部分HR-HPV阴性宫颈癌患者在常规筛查中易被漏诊，且HR-HPV阴性和阳性患者的临床病理特征存在一定差异，HR-HPV阴性患者的基因表达也与HR-HPV阳性患者存在差异，需引起更多的重视，对于疑似HR-HPV阴性宫颈癌患者应尽快进行阴道镜检查及活检，从而提高HR-HPV阴性宫颈癌的早期检出率，减少漏诊或误诊的发生，而HR-HPV阴性宫颈癌患者是否采用与HR-HPV阳性宫颈癌患者不同的治疗方案，仍需进行进一步临床研究。

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