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盆腔淋巴结转移数量对可手术宫颈鳞癌患者(Ⅰb1-Ⅱa2期)预后的预测价值

2023-07-10 73 上传者：管理员

摘要：验证和评估盆腔淋巴结转移数量(number of pelvic lymph node metastasis, nLNM)在可手术宫颈鳞癌患者(Ⅰb1-Ⅱa2期)中的预后预测价值。方法:从我院电子数据库中检索2010年01月01日至2017年12月31日收治的符合纳入和排除标准的可手术宫颈鳞癌(Ⅰb1-Ⅱa2期)患者，对最终纳入患者的临床病理特征、治疗方案及预后等信息进行分析。结果:本研究共纳入108例患者，其中nLNM≤2个(N1组)患者共计67例(62.04%),nLNM>2个(N2组)患者共计41例(37.96%)。N1和N2组患者在宫颈间质浸润深度(depth of cervical stromal invasion, DSI)、原发肿瘤大小、 2009 FIGO分期等存在明显差异(P<0.05),全组患者的5年总体生存(overall survival, OS)为71.3%,其中淋巴血管间隙侵犯(lymphovascular space invasion, LVSI)阴性和阳性患者的5年OS分别为：82.6%vs 62.9%;宫颈肿瘤浸润深度≤1/2和>1/2患者的5年OS分别为：80.9%vs 63.9%;原始肿瘤大小≤4 cm和>4 cm患者的5年OS分别为：81.3%vs 63.3%;N1与N2组患者的5年OS分别为：80.6%vs 56.1%,以上差异均有统计学意义(P<0.05)。在单因素分析中，LVSI、肿瘤大小、nLNM、2009 FIGO分期为宫颈鳞癌患者5年OS的预后影响因素；进一步的多因素分析结果显示：nLNM仍是宫颈鳞癌患者5年OS的独立预后影响因素，其中调整后的危险比为2.455(95%CI:1.191～5.059)。结论:在可手术宫颈鳞癌患者中，nLNM是一个更好的预后预测指标，可能在宫颈癌FIGO2018分期系统中起着更加重要的作用。

关键词：
nLNM
宫颈癌
宫颈鳞癌
盆腔淋巴结转移数量
预后预测
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宫颈癌(cervical cancer, CC)是全球女性癌症发病率和死亡率第四高的癌症，2018年中国新增确诊病例106 000例和死亡病例48 000例，这严重威胁了中国女性的健康和生命[1]。现有观点认为：肿瘤分期是影响宫颈癌预后的最重要因素[2],但同时也有多项研究表明，盆腔淋巴结转移(pelvic lymph node metastasis, PLNM)也被认为是宫颈癌预后不良的重要因素之一[3,4]。鉴于既往研究结果，国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)于2018年更新了宫颈癌的分期系统，将盆腔淋巴结转移定义为IIIc1期，腹膜后淋巴结转移定义为IIIc2期[5]。

新的宫颈癌FIGO分期系统重点突出了盆腔+/-腹膜后淋巴结对预后的不良影响，与最新宫颈癌TNM分期保持一致，这给宫颈癌的治疗方案调整、预后判断等带来了极大的便利和参照，但新的分期系统也同样带来了新的问题。例如，SEER数据库结果显示，IIIc1期患者的5年总生存(overall survival, OS)(62.1%)要好于IIIa期(46.0%)和IIIb期(42.6%)[6]。同时由于IIIc1期患者具有不同的临床病理学特征，如原发肿瘤大小、局部侵袭深度[7,8]、转移部位及淋巴结转移数量等[9],这导致了IIIc1期宫颈癌患者的临床预后具有极大异质性[10]。近年有人提出：盆腔淋巴结转移数量(number of pelvic lymph node metastasis, nLNM)能为宫颈癌预后提供更加可靠的预测[9,11],这表明nLNM可能能够整合到宫颈癌的FIGO分期系统中。众所周知，将nLNM整合至分期系统中已被广泛用于其他恶性肿瘤，如直肠癌、乳腺癌[12]、食管癌[13]和胰头癌[14]等。

在中国已有少量回顾性研究证实：nLNM与早期宫颈癌较差的生存预后相关，但这些数据主要来源于我国经济发达地区[15,16],中国西北部地区的数据相对较少。在这项回顾性研究中，拟收集中国西北部单一医疗机构数据，进一步验证和评估nLNM在早期可手术宫颈鳞癌(cervical squamous cancer, CSC)患者中的预后预测价值。

1、资料和方法

1.1研究对象

从本院电子数据库中检索2010年01月01日至2017年12月31日的宫颈癌数据。纳入标准：年龄≥18岁；根治性手术术后组织学证实为宫颈鳞癌；FIGO(2009)Ⅰb1-Ⅱa2期；术后病理证实为盆腔淋巴结转移；体力活动状态(performance status, PS):0～2;血液、肝、肾功能基本正常。排除标准：术前行环状电切术治疗或宫颈锥切术、新辅助化疗治疗、未行标准盆腔淋巴结清扫术、合并其他恶性肿瘤、非鳞癌、腹膜后淋巴结转移、宫旁侵犯、手术切缘阳性、未行术后辅助放疗。由于这是一项回顾性研究，因此免除了对个人知情同意的要求。

1.2随访

所有患者每3～6个月通过门诊、住院、短信、电子邮件、电话、微信等方式进行定期随访。最后一次随访截止日期为2022年12月31日，期间共有10例患者失访。OS定义为从第一次病理诊断到任何原因死亡或最后一次随访数据的时间。

1.3统计分析

描述性统计用于描述患者的人口统计学和临床病理特征，包括：确诊疾病年龄(≤40岁，>40岁)、生育状况(未育，已育及其他)、居住地(农村，城市)、HPV感染状态(是，否)、身体质量指数(body mass index, BMI)(<18.5 kg/m2,18.5～23.9 kg/m2,≥24.0 kg/m2)、肿瘤病理分级(高、中、低分化)、Ki-67、宫颈间质浸润深度(depth of cervical stromal invasion, DSI)(≤1/2和>1/2)、淋巴血管间隙侵犯(lymphovascular space invasion, LVSI)情况(是，否)、肿瘤大小(≤4 cm, >4 cm)、nLNM、FIGO分期(2009)、术后辅助治疗方法(单纯放疗，同步放化疗，同步放化疗+巩固化疗)。因Ki-67和nLNM数据是离散数据，通过绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线，确定最佳cut-off值后将患者分为两组(分别为Ki-67≤45%和>45%以及nLNM≤2和>2),ROC曲线见图1。以上所有数据都是根据频率和比率值来进行描述。、

图1 Ki-67(A)及nLNM(B)的ROC曲线、

所有统计分析均使用Windows版统计软件包SPSS(版本26.0)进行。显著性水平基于双侧检验，P<0.05被认为差异具有统计学意义。在基线资料比较中，连续性定量资料比较使用t检验，等级资料比较使用Wilcoxon秩和检验，使用卡方检验或Fisher精确检验进行定类资料之间的比较。使用Kaplan-Meier方法进行生存曲线统计分析，并使用对数秩检验比较生存差异。使用Cox比例风险模型进行单变量生存分析，随后使用Cox比例风险模型将单变量分析确定的重要预后因素和其他潜在预后因素纳入多变量分析，使用后向似然比(likelihood ratio, LR)方法进行多变量生存分析以确定最终独立预后因素。

2、结果

2.1人口统计学和临床病理特征

共计178例Ⅰb1-Ⅱa2期宫颈癌患者符合纳入标准，其中70例患者被排除，包括：术前行环状电切术治疗或宫颈锥切术13例、术前行新辅助化疗治疗5例、未行标准盆腔淋巴结清扫术3例、合并其他部位恶性肿瘤2例、非鳞癌8例、腹膜后淋巴结转移25例、宫旁侵犯9例、手术切缘阳性7例、未行术后辅助放疗4例。共有108例患者纳入最终分析，其中盆腔淋巴结转移数量≤2个定义为N1,共计67例(62.04%),盆腔淋巴结转移数量>2个定义为N2,共计41例(37.96%)。与N1组相比，N2组患者在DSI、原发肿瘤大小、2009 FIGO分期方面存在明显差异(P均<0.05),辅助治疗方案上更多选择了同步放化疗+/-巩固化疗，但在年龄、生育与否、BMI、HPV表达、Ki-67等方面无明显差异。全组及各亚组患者临床病理特征详见表1。

表1 N1和N2组患者基线资料比较

2.2全组患者的5年总体生存分析

全组患者的5年OS为71.3%。在Kaplan-Meier生存分析中，LVSI阴性和阳性患者的5年OS分别为：82.6% vs 62.9%;宫颈肿瘤浸润深度≤1/2和>1/2患者的5年OS分别为：80.9% vs 63.9%;原始肿瘤大小≤4 cm和>4 cm患者的5年OS分别为：81.3% vs 63.3%;N1与N2组患者的5年OS分别为：80.6% vs 56.1%,以上差异均有统计学意义(P<0.05),详见表2。生存曲线详见图2。

表2全组Kaplan-Meier生存分析(Log Rank检验)

图2各亚组生存曲线图

2.3 Cox单因素分析及多因素分析

在Cox单因素分析中，LVSI、肿瘤大小、nLNM、2009 FIGO分期均为可手术宫颈鳞癌患者的5年OS的预后因素，进一步的Cox多因素分析结果显示：nLNM仍是术后宫颈鳞癌患者的5年OS的独立预后因素，其中调整后的危险比为2.455(95%CI:1.191～5.059),详见表3。

表3全组患者5年OS的单因素及多因素分析

3、讨论

本项来自中国西北部单一机构的真实数据进一步验证和评估了盆腔淋巴结转移数量(number of pelvic lymph node metastasis, nLNM)对根治性手术后宫颈鳞癌(cervical squamous cancer, CSC)患者的预后影响，结果显示：nLNM>2个与较差的5年OS密切相关，更重要的是，nLNM是CSC患者5年OS的独立预后影响因素。以上发现可能有助于进一步发展、改进和调整CSC患者的生存预后风险分层，可能有助于进一步调整宫颈癌的FIGO分期。

既往已有研究提示nLNM是影响宫颈癌最重要的预后预测因素之一。有多项研究显示nLNM与3年、5年OS[10,11,15,17,18]、无病生存期[9,11,15,18]、无远处转移生存期[19]、病因特异性生存率[20]等预后指标密切相关。在本研究中，nLNM>2个宫颈鳞癌患者的5年OS明显低于nLNM≤2个患者(56.1% vs 80.6%,见表2),死亡风险增加了接近3倍，在调整了其他风险因素后其死亡风险仍增加了接近2.5倍(见表3)。这些证据进一步验证了nLNM是影响宫颈癌总体预后的最重要的因素之一，故在充分的循证基础上可以考虑将nLNM纳入宫颈癌的FIGO分期体系中。

目前对于nLNM影响预后的最佳cut-off值并不十分明确，其范围主要在1～4个之间，cut-off值的多样性可能是由于不同研究的纳入标准、样本量和/或治疗策略存在异质性，其中最常用的cut-off为2个[9,15,18,20],本研究也采取了此种策略。另外有回顾性研究提示IIIc1p期宫颈癌患者盆腔淋巴结切除的总体数量与患者的无复发生存期/总生存期无关[7,17],但因考虑到其他恶性肿瘤(如乳腺癌、直肠癌、胃癌等)对手术淋巴结切除数量提出了明确要求，故本研究纳入患者盆腔淋巴结切除总数量均≥10个以减少潜在的选择性偏倚。

事实上，淋巴结转移的发病机制是复杂的，通常包括多种机制，如浸润潜能、内渗、外渗和组织归巢等。这种机制一般是由不同的循环细胞和细胞因子促进和维持，这些细胞和细胞因子能够产生高度适合促进淋巴结肿瘤定植的微环境，而这些微环境可能会进一步促进肿瘤更强大的临床侵袭性。故转移性盆腔淋巴结数量的增加可能也伴发着其他侵袭性指标。比如在本研究中，与N1组患者相比，N2组患者的原发肿瘤(>4 cm)更大，肿瘤侵犯深度更深(见表1),这也证实了先前的报道[6,9,20,21]。

因盆腔淋巴结阳性宫颈癌患者更易出现局部复发和远处转移，故美国国立综合癌症网络指南、欧洲妇科肿瘤学会/欧洲放射治疗和肿瘤学会/欧洲病理学会指南、中国临床肿瘤学会等均建议此类患者需行术后放疗，故本研究纳入的患者均已行术后放疗以减少偏倚。同样亦有回顾性证据提示术后放疗后巩固化疗有助于改善此类患者的生存结局，特别是对于nLNM>2患者[22]。但在本回顾性研究中，放疗后的巩固化疗并没有提高总体生存，与之相反的是：采取术后同步放化疗后+巩固化疗患者的5年OS要低于CCRT患者(66.7% vs 74.0%),这可能是由于采用CCRT+CT的患者更多来自于N2组。因此，同步放化疗后巩固化疗在Ⅲc1p期宫颈癌患者中的作用需要进一步探索。

总之，本回顾性研究进一步证明了在可手术宫颈鳞癌患者(Ⅰb1-Ⅱa2期)中，nLNM是一个较好的预后预测指标，可能在宫颈癌FIGO2018分期系统中起着更加重要的作用。

基金资助:陕西省重点研发计划项目(编号:2022SF-489);陕西省人民医院科技发展孵化基金项目(编号:2021YJY-43);陕西省人民医院科技人才支持计划项目(编号:2022JY-24);

文章来源:黄凤仙,李玢,曹席明等.盆腔淋巴结转移数量对可手术宫颈鳞癌患者(Ⅰb1-Ⅱa2期)预后的预测价值[J].现代肿瘤医学,2023,31(15):2904-2909.