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免疫治疗联合热疗加放疗治疗老年中晚期宫颈癌的疗效及安全性

2023-12-07 78 上传者：管理员

摘要：目的:探讨老年中晚期宫颈癌免疫治疗联合热疗加放疗的疗效及安全性。方法:前瞻性分析我院2020年01月至2021年06月期间的老年中晚期宫颈癌患者免疫治疗联合热疗加放疗(热免疫放疗组)对比热疗联合同步放化疗(热放化疗组)的临床疗效和相关毒副反应。结果:共分析了56例患者，热免疫放疗组和热放化疗组ORR率分别为73.08%(19/26)和86.67%(26/30); PFS分别为53.8%(14/26)和56.7%(17/30);OS分别为61.5%(16/26)和66.7%(20/30),均无统计学差异。两组胃肠道毒性(恶心、呕吐、便秘等)、肝功能损伤、肾功能损伤、放射性膀胱炎之间无差异(P>0.05)。热免疫放疗组中血液学毒性的发生率(粒细胞减少、贫血、血小板减少)较热放化疗组明显降低(P<0.05);热免疫放疗组中>1级放射性直肠炎的发生率较热放化疗组明显降低(P<0.05)。结论:免疫治疗联合热疗加放射治疗模式治疗老年中晚期宫颈癌疗效显著，且不增加治疗相关毒副反应，有效且安全，或许能成为老年中晚期宫颈癌的治疗新选择。

关键词：
免疫治疗
女性
宫颈癌
放疗
热疗
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宫颈癌是一种常见的女性生殖器官恶性肿瘤，2020年我国新发宫颈癌接近11万例，而其中有超过80%的患者在确诊时已经处于局部晚期，严重影响女性的健康[1]。对于中晚期病变，含铂同步放化疗为目前标准治疗方案，已被美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)及国内权威指南所推荐。免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint inhibitors, ICIs),如程序性死亡蛋白1(programmed death 1,PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4),肿瘤利用这些抑制途径逃避宿主免疫监视。用针对包括 PD-1、其配体 1(programmed death ligand 1,PD-L1) 和 CTLA-4 在内靶点的抗体中断这些途径的目的是促进宿主对肿瘤的免疫反应，充当ICIs。ICIs的使用极大地改变了许多实体器官恶性肿瘤(包括肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤和结直肠癌)的治疗前景[2]。随着现有指南的更新，PD-L1/PD-1抑制剂推荐用于复发转移性宫颈癌。热疗利用肿瘤细胞较正常细胞对高温耐受性差的特征，将肿瘤内温度升高到39 ℃～45 ℃,诱导细胞凋亡，抑制细胞 DNA 修复，促进化疗药物在肿瘤中的传递和分散，增强化疗效果，增敏放疗，是一种有效、可行及安全的物理疗法，为现有肿瘤治疗的有效补充，在很多临床试验及真实事件中取得了明显的效果[3] 。对于部分老年患者而言，同步放化疗增加治疗相关毒副反应，部分患者无法耐受，或因严重治疗相关毒副反应提前终止治疗，影响治疗效果。因此，本文目的为探讨免疫治疗联合热疗加放疗对老年中晚期宫颈癌的疗效及安全性。

1、资料与方法

1.1 病例选择及一般情况

选择2020年01月至2021年06月在我院就诊年龄≥65岁的中晚期宫颈癌患者。分为免疫治疗加热疗联合单纯放疗组(热免疫放疗组，ICI+R组)和热疗+同步放化疗(热放化疗组，RC组)。纳入标准：①符合《宫颈癌磁共振检查及诊断规范专家共识》[4] 中关于宫颈癌的诊断标准，Ⅱb-Ⅳa期，病理提示鳞癌，无远处转移(Ⅳb期);②年龄≥65岁，既往未接受宫颈癌治疗；③近期未接受其他放化疗治疗；④无放化疗、免疫治疗及热疗禁忌证。其中热免疫组患者为不愿接受同步放化疗，或者预估无法耐受且顺利完成同步放化疗患者。排除标准：①合并精神疾病、认知功能不全；②合并心肝肾等器官功能障碍；③合并严重感染；④存在放化疗、免疫治疗及热疗禁忌证。

1.2 治疗方法

两组患者均接受体外照射联合高剂量率腔内近距离治疗，通过直线加速器的6 MV-X 线实施体外照射，采用盆腔调强放疗技术。外照射结束后均进行三维后装放射治疗，用核通高剂量率后装机治疗，1周1～2次，A点剂量为6～7 Gy/f, 总剂量为80～85 Gy, 共4～6次。于放疗后1 h行射频深部热疗，所用设备为美国BSD2000相控阵聚焦热疗仪，加热温度恒定于41 ℃～43 ℃, 每周1～2次，每次治疗时间 60～70 min, 直至放射治疗结束。热免疫放疗组选择卡瑞利珠单抗(江苏恒瑞)200 mg ivgtt每3周一次，放疗结束以后可根据实际情况选择进入维持治疗，直至进展或不可耐受的治疗相关毒副反应。热放化疗组同步顺铂40 mg/m2每周，至少完成4次，直至放射治疗结束。

1.3 观察指标及评价标准

近期疗效：治疗结束后4周，依据实体瘤疗效标准 (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST1.1)[5] 评价：肿瘤全部消失，为完全缓解(complete response, CR);肿瘤缩小≥30%,为部分缓解(partial response, PR);肿瘤增大≥20%,或存在新病变为进展(progressive disease, PD);介于部分缓解及进展之间为稳定(stable disease, SD)。总有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。远期疗效：统计两组患者总生存期(overall survival, OS)及局部无进展生存期(progression-free survival, PFS)。比较两组患者毒副反应发生情况。毒副反应主要包括血液学毒性、胃肠道反应、肝肾功能损伤、放射性膀胱炎和放射性肠炎等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验；Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank检验比较两组生存率。等级资料和率的比较采用χ2检验。双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 基线特征

2020年01月至2021年06月依据纳入和排除标准，纳入完成治疗计划的患者共56例，其中热免疫放疗组26例，热放化疗组30例。两组患者年龄、体能状态评分[美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分]、临床分期、是否感染人类乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)比较，差异均无统计学意义(P>0.05),两组间临床特征基线均衡，具有可比性，详见表1。

表1 患者人口学统计资料

2.2 近期疗效

患者在完成放射治疗后1个月、3个月复查，以3个月后复查结果，参照RECIST1.1标准评价近期疗效。治疗完成以后，热免疫放疗组中，CR患者9例，PR患者10例，SD患者 5例，PD患者2例，该组患者的ORR率为73.08%(19/26);热放化疗组中，CR患者8例，PR患者18例，SD患者2例，PD患者2例，该组患者的ORR率为86.67%(26/30),两组之间的客观缓解率无统计学差异(P>0.05),两组之间近期疗效相似，见表2。

2.3 毒副反应

整个治疗期间，两组患者均存在常见治疗相关毒副反应，两组均可耐受，并且在进行对症处理以后有所改善，顺利完成治疗。主要观察的急性毒副反应：胃肠道毒性(恶心、呕吐、便秘等)、肝功能损伤、肾功能损伤、放射性膀胱炎两组之间无差异(P>0.05)。热免疫放疗组中血液学毒性的发生率(粒细胞减少、贫血、血小板减少)较热放化疗组整体明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05);热免疫放疗组中>1级放射性直肠炎的发生率较热放化疗组整体明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

表2 近期疗效对比n

表3 毒副反应对比n

2.4 生存分析

截至2022年12月31日，中位随访时间为26个月，两组的中位PFS均为20个月左右，两组PFS分别为53.8%(14/26)和56.7%(17/30),两组之间PFS相当，无统计学差异(P>0.05);热免疫放疗组的中位OS为25个月左右，热放化疗组未达中位OS,两组OS分别为61.5%(16/26)和66.7%(20/30),两组之间OS相当，无统计学差异(P>0.05),见图1-2。

图1 两组PFS生存曲线比较

图2 两组OS生存曲线比较

3、讨论

宫颈癌为我国生殖系统中常见的恶性肿瘤，其死亡率呈逐年增长趋势，预计到2040年，中国宫颈癌死亡病例将达 7.5万例[6],同步放化疗针对局部中晚期宫颈癌，其优势在于化疗和放疗作用于细胞周期的不同时相，能够实现更好的放化疗效果[7,8]。但由于老年患者身体及文化水平的特殊性，部分患者无法接受或者耐受同步放化疗，而单纯放射治疗影响疗效，因此新的综合治疗模式也是近年来研究的热点，部分联合模式的探索也取得了一定成就[9]。早期帕博利珠单抗用于复发宫颈鳞癌的研究显示，在24例PD-L1阳性患者中，总缓解率为17%[10]。现有纳武利尤单抗[11]、卡瑞利珠[12]等联合同步放化疗治疗晚期宫颈癌，在铂后和一线环境中分别实现了总体缓解率及PFS改善。更是有学者总结了免疫治疗在晚期宫颈癌中实现历史性的总体生存改善[13]。热疗在宫颈癌治疗中有一定地位，研究显示接受放疗或热放疗的局部晚期宫颈癌患者，热放疗组有更好的CR和OS,且联合模式并不增加治疗相关毒副反应[14,15]。有研究显示放化疗联合局部区域性热疗改善了复发性宫颈癌患者的有效率和生存率，且毒副反应可耐受[16,17];系统评价结果中同步放化疗联合热疗改善患者5年OS[HR=0.67,95%置信区间(CI) 0.47～0.96,P=0.03]也肯定了治疗效果[18]。热疗可以提高机体自身抗肿瘤免疫水平，联合免疫治疗可以直接杀死肿瘤细胞，并直接或间接激活机体免疫系统并创造一个Ⅰ型肿瘤微环境[19,20];在41 ℃高热30分钟可诱导瘤内炎性细胞因子和趋化因子增加，增强T细胞的转运，利于淋巴细胞浸润到肿瘤微环境，发挥抑制肿瘤复发和转移的特异性功能，发挥持续抗肿瘤作用[21,22],联合热疗及免疫治疗的载体也在研究中[23]。在另一项射频消融联合PD-1抑制剂治疗复发性肝癌的研究中，结果显示PD-1抑制剂与射频消融联合治疗可改善复发性肝细胞肝癌患者的 1年PFS和OS[24],在肺部病变中也能取得较好的疗效[25],体现了较好的安全性及有效性，但需要更多临床试验证实。多种方式联合治疗模式在实体肿瘤中的探索也未停止[26,27],体外细胞实验中放疗联合热疗及免疫治疗可能提高肿瘤细胞氧合水平，并改善肿瘤微环境，发挥更强的联合抗肿瘤效果[28],但仍在探索阶段，需要更多临床试验验证。

本研究前瞻性的探索了免疫治疗联合热疗加放疗治疗中晚期宫颈癌的疗效及安全性。近期疗效中热免疫放疗组，CR患者9例，PR患者10例，SD患者5例，PD患者2例，该组患者的ORR率为73.08%(19/26);热放化疗组，CR患者8例，PR患者18例，SD患者2例，PD患者2例，该组患者的ORR率为86.67%(26/30),两组之间的ORR无统计学差异(P>0.05),两组之间近期疗效相似。治疗疗效不佳的患者为局部分期晚，合并有多发淋巴结转移，主要以腹主动脉旁淋巴结转移者居多。在后续随访中发现，两组的中位PFS均为20个月左右，两组PFS分别为53.8%(14/26)和56.7%(17/30),两组之间PFS相似，无统计学差异(P>0.05);热免疫放疗组的中位OS为25个月左右，热放化疗组未达中位OS,两组OS分别为61.5%(16/26)和66.7%(20/30),两组之间OS相似，无统计学差异(P>0.05)。通过本研究结果可以看到，无论是近期疗效还是远期疗效，热免疫放疗组虽较热疗联合同步放化疗组稍显劣势，但两组之间并无显著差异，故对于本研究中的中晚期宫颈癌患者而言，热疗联合免疫治疗加放疗与热疗加同步放化疗相比，并没有对患者的疗效造成影响。但目前样本量较小，相信未来在排除混杂因素(包括是否合并贫血以及腹主动脉旁淋巴结转移、体质量指数、PD-L1表达状态、是否HPV感染等)以及进一步分层分析后的结果更具有循证依据。

本研究两组患者的毒副反应主要以常见的毒副反应为主，包括胃肠道毒性(恶心、呕吐、便秘等)、肝功能损伤、肾功能损伤、放射性膀胱炎、放射性直肠炎等，两组患者的部分毒副反应类似。但是热免疫放疗组中血液学毒性的发生率(粒细胞减少、贫血、血小板减少)较热放化疗组整体明显降低，本研究中采用顺铂作为同步化疗用药，较免疫治疗药物而言，增加骨髓抑制风险，可能影响结果。在本研究中发现，热免疫放疗组中>1级放射性直肠炎的发生率较热放化疗组明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。既往虽存在一些报道表明同步化疗有增加放射性直肠炎发生的风险，但为小样本数据，存在争议，故该结果可能与样本量较小，混杂偏倚因素较多相关，待未来扩大样本量分析后再作判断。总的来说，对于入组的老年中晚期宫颈癌患者而言免疫热放疗组与热放化疗组患者的疗效是相似的，且热疗联合免疫治疗在减少血液学相关毒副反应上体现出优势。

本试验目的为探索老年中晚期宫颈癌患者免疫治疗联合热疗及放疗的临床疗效，目前样本量较少，存在较多的混杂因素，并且仅限于本研究中心的病例，未来尚需开展多中心前瞻性研究来进一步验证。

综上所述，免疫治疗联合热疗加放疗模式治疗老年中晚期宫颈癌疗效显著，不增加治疗相关毒副反应，有效且安全。在个体化诊疗的前景下，或许能成为老年中晚期宫颈癌的治疗新选择。

参考文献:

[1]胡尚英,赵雪莲,张勇,等.《预防宫颈癌:WHO宫颈癌前病变筛查和治疗指南(第二版)》解读[J].中华医学杂志,2021,101(34):2653-2657.

[4]宋彬,罗娅红,彭卫军,等.宫颈癌磁共振检查及诊断规范专家共识[J].肿瘤影像学,2017,26(4):250-254.

[6]黄留叶,赵雪莲,赵方辉.宫颈癌的发病与死亡变化趋势及其预防策略进展[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2021,7(2):21-25.

[7]高庆蕾,马丁.转移性妇科恶性肿瘤的治疗策略及思考[J].中华转移性肿瘤杂志,2020,3(4):241-246.

基金资助:四川省科技厅2023重大专项(编号:2023YFS0473);

文章来源:杨蜜,张加勇,张欣平等.免疫治疗联合热疗加放疗治疗老年中晚期宫颈癌的疗效及安全性[J].现代肿瘤医学,2024,32(01):125-129.