肝硬化是多种慢性肝病引起肝损害的最终共同病理途径,在肝硬化失代偿期患者中,常伴随出现食管胃底静脉曲张出血､感染以及肝肾综合征等并发症｡其中,感染是导致肝功能衰竭和病死率增加的主要因素[1]｡感染使肝硬化患者承受着巨大的治疗和经济压力,研究表明肝硬化并发感染的患者平均住院天数是肝硬化患者的2倍,所花费用是肝硬化患者的3倍,住院死亡率高达50%,肝硬化患者感染的发病率比健康人群高出4~5倍[2⁃3]｡感染与肝硬化患者的短期和长期预后不良有关,因此,合理的预防和治疗策略对于结局和预后至关重要｡目前临床抗感染的主要措施仍然是抗菌药物的应用,但传统经验性的抗菌药物治疗或长期的抗菌药物应用对患者有副作用且导致了耐药的发生,甚至促进了多重耐药菌的传播｡多重耐药的出现可能引起感染预防和经验性治疗的失败,进而导致肝硬化合并感染患者的死亡率升高,这种恶性循环使得现今的抗菌策略更加复杂[4],新的预防和抗感染方法需要被关注和研究｡

1、肝硬化并发感染的发病机制及肠道微生态的作用

肝硬化患者感染的发病机制涉及多个因素｡首先,随着病程的进展,机体为减少炎症,防止进一步的组织损伤,启动了免疫耐受机制｡虽然免疫耐受最初可以防止进一步的免疫病理损伤,但可能会发展为一种深度和长期的免疫抑制状态,从而对病原菌攻击的反应减弱,增加了对感染的易感性[5]｡其次,肝硬化患者肠道屏障功能破坏,肝脏微循环障碍,细菌异位发生,导致易感性增高｡最后,肝硬化患者肠道微生物组成改变,菌群丰度和有益菌减少,且随着疾病的进展更加明显,导致肝肠轴衰竭,促进了肠道病原体的入侵[6⁃7]｡此外,抗菌药物､质子泵抑制剂的不合理使用､酒精摄入等外在因素导致肠道微生态失衡､肠道通透性的增加,进一步增加了肝硬化患者对感染的易感性[8]｡

肠道微生态失衡促进了肝硬化并发感染的发生发展｡当正常微生物群维持失败时,影响小肠运动,导致代谢物运输时间延长和潜在致病菌过度生长[9]｡此外,肝硬化进展阶段可导致水电解质平衡紊乱和营养不良,损害肠道免疫屏障,可能进一步促进肠道病原体生长[10]｡肝硬化肠道菌群的特征是致病性分类群(如肠球菌科､葡萄球菌科,尤其是肠杆菌科)的相对过度生长增加,而潜在有益的本土分类群(如毛螺科和瘤胃球菌科)的相对丰度下降[11]｡与健康受试者相比,肝硬化患者菌群丰度显著降低,肠道微生物组发生改变,有益菌减少而潜在致病菌增加,此外还存在其他部位细菌的入侵｡肠道微生物群的失衡及肠道屏障功能的严重减退加速了细菌易位,进而导致肝硬化患者细菌感染的发生,并加速疾病进展,导致预后不良[7,12]｡因此,重建正常肠道菌群,改善肠道微生态环境也是治疗肝硬化并发感染的关键｡研究发现通过调节肠道微生态,可以改善肠道屏障的完整性和功能,减少有害物质进入循环的机会,增强机体对病原菌的清除能力,同时减轻对肝脏的免疫病理损伤[13⁃14]｡调节肠道微生态可能是预防或治疗肝硬化并发感染的潜在方案｡

2、肠道微生态调节在肝硬化并发感染中的应用

近年来,在肝硬化并发病原菌感染的治疗中,微生态制剂逐渐被广泛关注｡针对益生菌､益生元等肠道微生态调节剂在肝硬化及感染防治中的研究,为临床防治肝硬化并发感染､改善疾病预后提供了新思路｡

2.1益生菌的调节益生菌是一种活的有机体,摄入后可为宿主提供直接和间接的益处,可调节肠道菌群多样性,并已被证明对肠道屏障的完整性､改变结肠pH值和调节免疫系统有积极的影响[15]｡研究表明双歧杆菌四联活菌片辅助治疗肝硬化自发性细菌性腹膜炎具有较好的临床效果与安全性,其可抑制宿主肠壁的病原体,并保持肠黏膜的免疫力,调节肠道微生态环境[16]｡肝硬化患者服用益生菌3个月后,与对照组相比,炎症水平降低,肝功能改善,腹水减少,提示给予益生菌可改善肝硬化的高动力循环及相关并发症[17]｡一项针对随机对照试验的荟萃分析指出,益生菌可以降低终末期肝病模型评分,改善肝功能,具有较好的安全性和耐受性[18]｡此外,肝硬化动物实验也显示了益生菌的积极作用,研究者用四氯化碳进行大鼠肝硬化造模,期间灌胃益生菌,结果发现益生菌通过调节Wnt/β⁃联蛋白信号通路对改善了肝硬化大鼠的肠道菌群,使有益菌增多,潜在致病菌减少,并降低了炎症因子水平,减轻了肝硬化严重程度[19]｡一项针对新型益生菌嗜粘杆菌及其细胞外囊泡在肝硬化小鼠中的作用研究结果显示,口服活的和巴氏灭菌的嗜粘杆菌及其细胞外囊泡可使粪便目标细菌组成正常化,改善肠道通透性,调节炎症反应,进而预防肝损伤[20]｡虽然相关研究证实了益生菌对减轻肝硬化炎症､降低肠道通透性等的有益作用,但由于细菌移位,肝硬化伴自发性细菌性腹膜炎患者摄入益生菌后可能导致发生乳酸杆菌相关的腹膜炎[21]｡此外,一旦患者存在多重耐药菌的定植,单纯使用益生菌可能不会取得好的治疗效果[22]｡所以,益生菌对肝硬化并发感染患者治疗的策略和安全性还有待进一步研究｡

2.2益生元的调节益生元是一种难以消化的食物成分,可以通过刺激肠道有益菌的生长对机体产生有益的作用[15]｡益生元的来源包括菊粉､低聚糖､难以消化的碳水化合物等｡他们可以促进肠道有益菌产生,其分解后的产物如短链脂肪酸进入循环中,不仅影响胃肠道,还影响其他远端器官[23]｡研究表明摄入铁皮石斛多糖可通过调节肠道微生态减轻肝脏纤维化组织,减轻肠黏膜损伤[24]｡菊粉是一种难以消化的贮藏多糖,存在于许多蔬菜中[25]｡在肝硬化动物模型中,菊粉可增加肠道中丙酸､丁酸和戊酸的含量[26]｡乳果糖是治疗慢性肝病最著名的益生元,在肝性脑病的治疗中也有很好的作用｡乳果糖被结肠细菌代谢,使结肠微环境酸化,并导致作为肠道细菌代谢副产物释放的铵盐的吸收减少[27]｡灵芝多糖通过Toll样受体4/核因子κB/MyD88信号通路显著抑制四氯化碳处理小鼠的肝纤维化和炎症[28]｡熊果酸通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4/NOD样受体蛋白3炎性体途径和调节肠道微生态失调逆转肝纤维化[29]｡虽然以上研究未直接反映益生元对肝硬化并发感染的作用,但因其可调节肝硬化相关肠道菌群,促进有益菌生长,增加肠道短链脂肪酸含量,从而抑制潜在致病菌,减轻炎症反应,改善肠道通透性,这些优势均与肝硬化感染的发病机制相关并起到有益作用,所以推测益生元的使用对肝硬化并发感染的预防或治疗有积极作用,需要进一步研究证实｡

2.3新型抗菌药物的调节由于副作用和抗菌药物耐药性的出现,传统抗菌药物策略可能无法有效控制病原菌,且对肠道有益菌组成也形成了破坏[30]｡然而,新型抗菌药物利福昔明在缓解肝硬化和调节肠道微生物群方面显示出有希望的结果｡利福昔明是一种不可吸收的半合成利福霉素衍生物,可选择性地净化肠道,对整体肠道微生态的影响小[31]｡他是一种有广谱抗菌作用的抗菌药物,对革兰阴性菌及革兰阳性菌都有效,被临床用作肝性脑病的治疗和预防[32]｡在一项临床随机对照试验中,接受利福昔明治疗的患者发生感染的可能性较低[33]｡在一项针对肝硬化难治性腹水的前瞻性研究显示,与常规治疗组比较,利福昔明治疗后患者空腹体重明显降低,腹水明显减少｡利福昔明组患者6个月生存率显著高于对照组｡利福昔明可以调节肠道细菌的结构和功能,从而改善全身炎症状态[34]｡另有研究表明,接受慢性利福昔明治疗的肝硬化患者与未接受这种治疗的患者相比,艰难梭菌感染发生率降低[35]｡虽然相关研究均表明利福昔明对肝硬化并发感染的治疗有优势,但耐药仍然是需要关注的问题,未来仍需要大样本的试验确定利福昔明治疗的长期影响和耐药特点｡

2.4肠道代谢物的调节微生物群是通过常驻微生物产生的丰富代谢物来发挥对机体的影响,常见的代谢产物有短链脂肪酸､次级胆汁酸､氨基酸等,他们在维护机体肠黏膜屏障､能量代谢和免疫调节等方面发挥着重要作用,而肝硬化患者肠道内产生这些有益代谢物的菌群减少,进而导致潜在致病菌的易位,脂多糖蓄积及透过屏障,进一步加重炎症反应[36]｡短链脂肪酸是肠道微生物衍生的产物,是具有代表性的一类代谢物,参与维持肠道屏障的完整性和宿主的免疫反应｡研究表明丁酸盐与肝硬化患者肝脏疾病的严重程度和全身性炎症呈负相关[37]｡丁酸盐能显著降低胆汁淤积纤维化大鼠回肠和结肠中促炎因子白细胞介素17A､γ干扰素和肿瘤坏死因子α水平,促进结肠中白细胞介素10的表达,显著促进回肠紧密连接蛋白的表达,抑制了类群多样性的丧失,促进了毛螺旋体､普雷沃氏菌和乳酸杆菌等益生菌属的扩张[38]｡此外,丁酸盐可以通过维持肠道屏障功能和减少肠道渗漏而减轻内毒素血症,缓解肝纤维化[39]｡研究表明短链脂肪酸可能通过调节肠道免疫及微生态干预肝硬化肠屏障功能障碍,进而预防病原菌感染｡胆汁酸代谢是肝脏与肠道微生态作用的关键因素之一[40]｡次级胆汁酸是进入肠道的初级胆汁酸经过微生物的作用转变而成的,对肠道中脂溶性微生物和脂质的吸收有促进作用[41]｡胆汁酸也可以影响肠道菌群的组成和功能,在肝肠轴发挥重要作用,防止微生态失调,减少炎性产物的释放,发挥抗感染作用[42]｡但肝硬化患者肠道内胆汁酸浓度较低,无法正常发挥其有益功能｡胆汁酸对微生物群和肠道屏障功能的作用是通过转录因子发挥的,法尼醇X受体(FXR)是已知调节胆汁酸代谢最重要的核转录因子之一｡FXR激活可影响上皮细胞增殖,并在肠道中发挥有效的抗炎作用,稳定上皮细胞的完整性｡此外,FXR刺激小肠通过诱导抗菌物质发挥抗菌作用[43]｡FXR激动剂可降低肝硬化模型菌群移位的发生率[44],这提示对肝硬化感染特别是细菌移位导致的自发性腹膜炎可能有作用｡调节胆汁酸代谢也可减轻肝脏炎症,缓解纤维化[45]｡关于胆汁酸代谢的调节剂在肝硬化并发感染的治疗作用和机制还需要进一步研究｡

2.5粪菌移植(FMT)FMT是一种新颖的非靶向疗法[46],最初是应用在治疗复发性艰难梭菌感染的研究中,其目的在通过将健康供体的粪便转移到肠道微生物群改变的患者机体来恢复肠道生态失调｡已知晚期肝病与肠道生态失调有关,其本土细菌(如厚壁菌)显著减少,其他物种(如拟杆菌和放线菌)的生长增加｡而肠道生态失调被认为是肝硬化相关并发症(包括细菌感染)发作的主要诱因｡事实上也是如此,肠道中致病菌的过度生长可能导致细菌易位和全身炎症[47]｡鉴于上述情况,FMT可能作为降低肝硬化患者感染发生率的潜在预防策略｡一项系统评价对127例接受了FMT肝硬化的患者进行评估分析,发现FMT在治疗肝硬化患者的肝性脑病和艰难梭菌感染方面具有治疗效果[48]｡虽然FMT在肝硬化相关领域中具有治疗潜力,但目前临床数据仍较少｡而且鉴于肝硬化感染的多因素性质及复杂性,临床仅通过FMT治愈的可能性较小｡与单纯艰难梭菌感染不同,肝硬化是数十年肝损伤的结果,病原菌感染涉及多方面机制｡因此,FMT作为肝硬化并发感染的辅助疗法可能更为有效,但不应被视为唯一的治疗方法｡此外,FMT治疗的临床应用也存在一些局限性,比如传染性风险和供体筛选等问题,需要进行更加深入和全面的研究[49]｡

2.6中医药的调节在长期的临床探索实践中,中医药对慢性肝病的独特治疗作用得到了证实｡中医药可通过肝肠轴调节肠道菌群,维持胆汁酸平衡,还具有调节免疫等作用[50]｡研究发现栀子苷可以通过抑制氧化应激､减少肝脏炎症反应和细胞凋亡､调节甘油磷脂､精氨酸､脯氨酸和花生四烯酸代谢过程来治疗肝纤维化[51]｡黄芩苷主要通过介导上游氧化应激和炎症诱导的下游细胞凋亡和免疫应答途径发挥治疗作用｡此外,他还可以通过促进短链脂肪酸的产生和调节胆汁酸代谢来调节肠道菌群[52]｡虽然目前研究未直接证实中医药对肝硬化并发感染的治疗作用,因其具有调节免疫和肠道微生态的作用,与肝硬化感染发生的机制不谋而合,所以有望成为新的预防和治疗肝硬化感染的研究点｡此外,中医药联合抗菌药物治疗感染也取得了一些研究进展｡研究表明应用中药封包外敷腹部联合抗菌药物腹腔注射治疗原发性肝癌并发自发性细菌性腹膜炎获得了临床症状及体征､炎症因子及炎性指标下降方面的改善[53]｡有学者联合使用了中药高位保留灌肠和微波照射疗法观察肝硬化自发性细菌性腹膜炎的临床治疗效果,结果显示治疗组患者的临床疗效优于对照组,治疗组治疗后腹水中的白细胞､中性粒细胞､降钙素原水平较治疗前显著降低,并明显低于对照组,提示中医药调理在治疗肝硬化患者并发感染中具有较好的应用前景[54]｡虽然中医药治疗肝硬化并发感染取得了一些研究进展,但目前的研究大多是关注肝硬化自发性细菌性腹膜炎的治疗,其他感染类型如血流感染､肺部感染及泌尿系统感染等还有待研究,而且中医药治疗肝硬化并发感染的机制和作用途径也有待于更深入地挖掘｡

3、小结

肝硬化患者并发感染对短期和长期预后均有负面影响,积极治疗至关重要｡肝硬化患者肠道屏障功能破坏,肠道微生态失衡,易发生感染｡而感染导致免疫系统激活,炎症因子的释放,进而加重肝硬化免疫病理损伤｡此外,抗菌药物､质子泵抑制剂的长期或不合理使用进一步加重肠道微生态的失衡,导致恶性循环｡调节肝硬化患者肠道菌群,针对紊乱的肠道微生态进行干预,为预防和治疗肝硬化并发感染提供了可能性｡微生态制剂(如益生菌､益生元)､新型抗菌药物､肠道代谢物､FMT､中医药在肝硬化并发感染防治的研究中显示出了积极作用,能够通过调节肠道微生态起到抗感染和抗纤维化的作用,这为临床治疗肝硬化并发感染提供了新思路｡尽管目前相关研究取得了一些进展,但其机制仍需要进一步深入探讨｡同时,应通过临床试验和大规模队列研究等方法,加强针对肝硬化并发感染的肠道微生态治疗策略的验证和优化,为临床应用提供更有力的支撑｡

参考文献:

[8]岳苏阳,丁钦,谭善忠.基于肠⁃肝轴发病机制的肝硬化治疗研究进展[J].实用药物与临床,2023,26(9):852⁃859.

[10]钟敏,王小泽,杨小莉.慢性乙型肝炎肝硬化的药物研究进展分析[J].中国医药,2024,19(11):1737⁃1741.

[16]杨冬冬.双歧杆菌四联活菌片辅助治疗肝硬化并细菌性腹膜炎的价值[J].临床医药实践,2023,32(3):182⁃185.

基金资助:甘肃省自然科学基金(21JR11RA086);甘肃省临床医学研究中心建设项目(21JR7RA392);兰州大学第一医院院内基金(ldyyyn2023-40);甘肃省教育厅高校教师创新基金项目(2025B-012)~~;

文章来源:孙虹佳,毛小荣.肠道微生态调节在肝硬化并发感染防治中作用的研究进展[J].中国医药,2025,20(02):308-312.