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麻黄升麻汤对肝纤维化患者肝功能及血清Fas、Fasl的影响研究

2023-07-24 58 上传者：管理员

摘要：探究麻黄升麻汤对肝纤维化患者肝功能和血清凋亡相关因子Fas、Fasl及肝纤维化指标的影响。【方法】将120例肝纤维化肝郁脾虚、寒热交错证患者随机分为治疗组和对照组，每组各60例。对照组给予西医常规治疗，治疗组在对照组的基础上加用麻黄升麻汤治疗，疗程为2周。观察2组患者治疗前后肝功能指标和血清凋亡相关因子Fas、Fasl及肝纤维化指标的变化情况。【结果】（1）肝功能方面：治疗后，2组患者的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和总胆红素（TBIL）水平均较治疗前下降（P<0.05），且治疗组的下降作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。（2）凋亡相关因子方面：治疗后，2组患者血清Fas、Fasl水平均较治疗前下降（P<0.05），且治疗组的下降作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）。（3）肝纤维化方面：治疗后，2组患者血清透明质酸酶（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、层粘连蛋白（LN）水平均较治疗前改善，且治疗组的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。【结论】麻黄升麻汤可有效改善肝纤维化肝郁脾虚、寒热交错证患者肝功能，抑制凋亡相关因子Fas、Fasl和血清肝纤维化指标的表达。

关键词：
FAS
寒热交错
肝功能
肝纤维化
肝郁脾虚
麻黄升麻汤
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肝纤维化（liver fibrosis）是肝硬化发生的早期阶段，也是引起肝硬化必须经过的阶段，更是一系列慢性肝脏疾病发展成为肝硬化的重要发生发展环节[1]。延缓肝纤维化的进程能够减缓甚至逆转各种慢性肝病发展到肝硬化的趋势，进而阻止肝病导致的死亡。虽然目前肝纤维化的治疗采用病因治疗（如抗病毒）和对症治疗（如护肝治疗）等可在一定程度上延缓肝纤维化的进程，但疗效仍未十分满意，且尚有相当多的慢性肝病肝纤维化患者缺乏特异性的病因治疗。因此，需要加强肝纤维化早期诊断和寻找有效治疗方案的研究，为临床诊治和预后判断提供更好的依据，《Evid Based Complement Alternat Med》的一项荟萃分析以及《Chin J Integr Med》的一项研究[2,3]表明，中药有助于抗肝纤维化，中医药在慢性肝病治疗领域有多途径、多靶点干预的独特优势，已成为肝纤维化研究的热点之一。大多数学者认为，肝郁化热为肝纤维化发生发展的重要病机。麻黄升麻汤出自《伤寒论》，可治上热下寒、虚实互见之证。近年来，麻黄升麻汤被运用于治疗肝硬化及肝癌疾病中，疗效良好[4,5]。凋亡相关因子（Fas）是一个分布于细胞表面的细胞凋亡信号分子，其天然配体为Fasl,Fas/Fasl信号通路是人体内重要的细胞凋亡信息通路[6]。Shruti S等[7]指出靶向Fas可调控凋亡反应，可望为疾病治疗提供新的思路。本研究拟通过观察麻黄升麻汤对肝纤维化患者血清Fas、Fasl水平的影响，以期为肝纤维化治疗靶点的探索以及新药开发提供新的思路和客观的临床依据，现将研究结果报道如下。

1、对象与方法

1.1研究对象及分组

选取2021年1月至2022年5月在广西中医药大学第一附属医院脾胃肝病科住院治疗的肝纤维化肝郁脾虚、寒热交错证患者，共120例。根据SPSS 22.0软件产生的随机数字，将纳入研究的120例患者随机分为治疗组和对照组，每组各60例。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断和分期标准

以Ishak评分系统为诊断标准，符合S1～S4期任意一期者，均可归入肝纤维化诊断范围。S0期：无纤维化；S1期：汇管区纤维化扩大；S2期：汇管区周围存在纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留；S3期：有纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4期：有早期肝硬化。

1.2.2中医诊断标准

参照《肝纤维化中西医结合诊疗指南（2019年版）》[8]中的相关内容制定肝郁脾虚、寒热交错证的辨证标准：胁肋不舒（疼痛性质无特异性），食欲不佳，神疲乏力，面色黄暗，消瘦，舌质紫暗，存在舌质瘀斑、瘀点，舌下静脉曲张、瘀血，脉弦涩或弦细。

1.3纳入标准

①符合上述肝纤维化诊断标准；②中医证型为肝郁脾虚、寒热交错证；③年龄为30岁以上、70岁以下，性别不限；④自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4排除标准

①不符合上述纳入标准的患者；②存在重要器官严重功能衰竭的患者；③存在意识障碍或有阳性精神病史及家族史的患者；④妊娠期和哺乳期妇女；⑤对本研究所用药物过敏的患者；⑥合并有其他系统恶性肿瘤的患者；⑦依从性差，未按规定方案进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效判定的患者。

1.5治疗方法

1.5.1对照组

给予西医常规治疗：（1）一般支持治疗：①休息为主，避免劳力过度、透支；②高蛋白、低脂、适量糖类饮食，减轻饮食代谢对肝脏负担，对进食欠佳的患者可采取静脉营养的形式补充热量及维生素；③注意消毒隔离，加强口腔护理，避免医院内感染；④适当补充白蛋白或新鲜血浆，预防低蛋白血症；⑤注意纠正水、电解质及凝血功能紊乱。（2）制定治疗方案：①合并有肝炎病毒感染，且处于病毒复制活跃期的患者，给予抗病毒治疗；②采用还原型谷胱甘肽等进行护肝治疗；③使用促肝细胞生长素，以减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生；④合并有肝脏肿瘤的患者，给予免疫调节治疗，以预防机体免疫功能低下引起的并发症。（3）防止并发症：密切观察和防治肝性脑病、肝肾综合征等并发症的发生。连续治疗2周后进行各项指标评价。

1.5.2治疗组

在对照组的基础上加用麻黄升麻方治疗。方药组成：麻黄30 g、升麻18 g、当归16 g、知母12 g、黄芩12 g、葳蕤12 g、石膏4 g、白术4 g、干姜4 g、白芍4 g、天门冬4 g、桂枝4 g、茯苓4 g、炙甘草4 g。上述中药均由广西中医药大学第一附属医院中药房提供。每日1剂，常规煎取300 mL，分2次于早晚饭后1 h服用，每次150 mL。连续治疗2周后进行各项指标评价。

1.6观察指标

1.6.1肝功能评估

分别于治疗前后对2组肝纤维化患者的肝功能进行评估，具体包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和总胆红素（TBIL），上述肝功能指标的检测由医院检验科完成。

1.6.2血清Fas、Fasl检测

分别于治疗前后抽取2组肝纤维化患者静脉血，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测患者血清Fas、Fasl水平，试剂盒由美国BD公司提供。

1.6.3血清肝纤维化指标检测

分别于治疗前后抽取2组肝纤维化患者的静脉血，检测患者的肝纤四项，包括透明质酸酶（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、层粘连蛋白（LN），上述肝纤维化指标检测由医院检验科完成。

1.7统计方法

以Excel建立数据库，采用R 3.6.3统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）用均数±标准差表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 2组患者脱落情况及基线资料比较

研究过程中，2组患者均能完成全部疗程的治疗，均无脱落剔除病例。治疗组60例患者中，男42例，女18例；平均年龄（41.34±4.47）岁；平均病程（4.21±0.34）个月；其中S1期38例，S2期22例。对照组60例患者中，男45例，女15例；平均年龄（42.11±5.12）岁；平均病程（5.01±0.24）个月；其中S1期34例，S2期26例。2组患者的性别、年龄、病程、疾病分期等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后肝功能指标比较

表1结果显示：治疗前，2组患者肝功能ALT、AST、TBIL水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的ALT、AST、TBIL水平均较治疗前下降（P<0.05），且治疗组的下降作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。

表1 2组肝纤维化患者治疗前后肝功能指标比较

2.3 2组患者治疗前后血清Fas、Fasl水平比较

表2结果显示：治疗前，2组患者血清Fas、Fasl水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，2组患者血清Fas、Fasl水平均较治疗前下降（P<0.05），且治疗组的下降作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）。

2.4 2组患者治疗前后血清肝纤维化指标比较

表3结果显示：治疗前，2组患者血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，2组患者血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN水平均较治疗前改善，且治疗组的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。

3、讨论

病毒感染、过度饮酒等各种原因可引起肝细胞受损，此时，静止状态下的肝脏星形细胞被激活，可分泌大量肝脏外基质，肝细胞外基质合成和降解失衡而过度沉积，肝星形细胞转化为纤维细胞，使得肝脏内纤维结缔组织增生，进而发展为肝纤维化[9]。肝脏星形细胞的激活和增生在肝纤维化的形成和发展中起关键作用。而在肝纤维化缓解期，肝脏星形细胞凋亡是肝纤维化逆转的重要机制。本课题组前期采用皮下注射40%CCl4油剂建立肝纤维化大鼠模型，对凋亡相关因子Fas、Fasl进行了深入研究，结果证实肝纤维化模型组Fas、Fasl蛋白表达水平明显高于空白对照组（P<0.01)[10]。活化后的肝脏星形细胞可增加Fas/Fasl表达及其他相关凋亡调节基因水平，在肝纤维化疾病发展过程中肝脏星形细胞本身表面可产生大量Fas受体，并在可溶性Fasl(sFasl）诱导下发生凋亡，使肝纤维化状态发生逆转。同时，在阻断Fas/Fasl信号通路后，可完全阻断肝脏星形细胞的自发性凋亡，故可通过调节Fas/Fasl信号通路介导肝脏星形细胞来发挥抗肝纤维化效果[11,12]。

表2 2组肝纤维化患者治疗前后血清凋亡相关因子Fas、Fasl水平

表3 2组肝纤维化患者治疗前后血清肝纤维化指标比较

中药单方及组方中多种成分对肝纤维化的治疗有效，其主要是通过抑制肝脏星形细胞活化增值、促进细胞外基质降解、抑制氧化应激、抑制炎性反应、抗感染及抗氧化等多种途径完成[13]，以多靶点、多维度对肝纤维化病程的各个阶段进行干预，从而达到治疗甚至逆转肝纤维化病程的作用。程臣等[14]通过文献研究发现，川芎嗪、丹参酮、姜黄素等可通过干预Fas/Fasl因子防治肝纤维化，当细胞中DNA损伤时，上述的中药活性成分可以激活凋亡基因来抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，以抑制肝细胞的凋亡，进而达到抗肝纤维化的效果。为进一步深入探讨，本课题组结合《伤寒论》观点，拟对含有姜黄素成分的麻黄升麻汤治疗肝纤维化的作用机制进行研究。麻黄升麻汤的药物组成包括麻黄、升麻、当归、知母、黄芩、葳蕤、石膏、白术、干姜、白芍、天门冬、桂枝、茯苓、炙甘草。方中麻黄、升麻、桂枝作为祛风药，在此处主要不是发挥解表作用，而是起升散郁气的作用；配合白术，可鼓舞气血、益气养正，兼以干姜、茯苓、炙甘草温脾散寒、利水化饮，当归、天门冬、葳蕤、白芍补阴，黄芩、知母、石膏清热，使辛温发散之药温而不燥。全方诸药合用，共奏清肝解郁、温脾散寒的功效，因此，适用于临床表现为肝郁脾虚、寒热交错证的肝纤维化患者的治疗。

本研究结果显示：经治疗2周后，治疗组患者的肝功能指标谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）和血清凋亡相关因子Fas、Fasl以及肝纤维化指标血清透明质酸酶（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、层粘连蛋白（LN）的下降程度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。说明在西医常规治疗的基础加用麻黄升麻汤可以有效改善肝纤维化患者肝功能，抑制凋亡相关因子Fas、Fasl和肝纤维化指标的表达。从中医角度来看，肝纤维化患者在各种病因的影响下会发生肝郁，引起气血不畅；而肝病迁延不愈可伤及脾肾，致使气血津液代谢失调，引起气血水结于腹中而加重肝病病程；另外，随着病情的发展，可引起中焦气机升降失常，中气不升反降，从而导致水谷下趋而发为泄利不止；同时，中阳耗伤，阳伤而脾虚气陷，必致阳陷于里，郁而不升，从而出现上下寒热交错、虚实表里互见之症。而用麻黄升麻汤的麻黄、升麻、当归可宣发上焦之郁气以布泽于下，另一方面以当归合白芍、桂枝、甘草温通血脉，治其手足厥逆、脉不至，再以干姜、茯苓、白术仿当归四逆汤、理中汤之意治其泄利不止。全方用药，辛凉清润以治其上，温通止利以治其下，旨在寒温同施，收散结合，上下兼治，虚实并调，从而有效缓解肝纤维化患者的临床症状。从西医的角度来看，结合病理生理学，Fas、Fasl是凋亡因子，与肝脏星形细胞的凋亡息息相关，且本课题组的前期研究也证实肝纤维化模型中会出现Fas、Fasl增多，凋亡细胞会增多，而麻黄升麻汤可以抑制Fas、Fasl的表达，这可能与其拮抗肝纤维化患者的肝脏星形细胞的凋亡反应有关。同时，本研究发现，麻黄升麻汤也可抑制HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN等肝纤维化标志物的表达，从而有效缓解患者病情，提高患者临床疗效。

综上所述，麻黄升麻汤可有效改善肝纤维化肝郁脾虚、寒热交错证患者肝功能，抑制凋亡相关因子Fas、Fasl和血清肝纤维化指标的表达，值得进一步深入研究。

参考文献:

[4]李灿,周晓玲,陈峭,等.麻黄升麻汤治疗原发性肝癌TACE术后患者的疗效观察[J].时珍国医国药,2018.29(1)-114-116.

[5]周晓玲,韦宛华,陈峭,等麻黄升麻汤对肝硬化腹水并感染大鼠血清炎性因子的干预作用[J]中华中医药杂志,2019,34(4):1409-1414.

[8]徐列明.《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》解读[J].上海中医药杂志,2020,54(3):29-31 ,52.

[10]林寿宁,韦维,朱永苹,等壮肝逐瘀煎对肝纤维化大鼠肝脏F as/Fasl表达的影响[J]现代生物医学进展,2016, 16(11):2018-2021.

基金资助:国家自然科学基金项目(编号:81760604);广西中医药管理局自筹经费科研项目(编号:20210020);广西中医药大学高层次人才培育创新团队资助项目(编号:2022A009);

文章来源:程臣,李海,苏永健等.麻黄升麻汤对肝纤维化患者肝功能及血清Fas､Fasl的影响研究[J].广州中医药大学学报,2023,40(08):