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恩替卡韦联合扶正解毒散结方治疗乙型肝炎肝硬化患者疗效研究

2024-03-12 100 上传者：管理员

摘要：目的探讨应用恩替卡韦联合扶正解毒散结方治疗乙型肝炎肝硬化患者的疗效。方法 2020年9月～2022年9月我院诊治的乙型肝炎肝硬化患者112例，被随机分为对照组56例和观察组56例，分别给予恩替卡韦或恩替卡韦联合扶正解毒散结方治疗24 w。采用放射免疫分析法检测血清Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)和Ⅳ型胶原(Ⅳ-C),使用彩色多普勒超声诊断仪检测脾脏厚度、脾静脉内径和门静脉内径，使用肝脏瞬时弹性检测仪行肝脏硬度检测(LSM)。结果在治疗24 w末，观察组ALT复常率为92.9%,显著高于对照组的75.0%(P<0.05);观察组胁下积块、腹大坚满、胁痛如刺、面色晦黯、纳呆、口干苦和便溏等中医证候积分分别为(1.0±0.2)分、(1.2±0.3)分、(1.0±0.2)分、(0.9±0.2)分、(0.8±0.2)分、(0.9±0.2)分和(0.7±0.1)分，均显著低于对照组【分别为(1.5±0.3)分、(1.7±0.4)分、(1.6±0.3)分、(1.5±0.2)分、(1.2±0.3)分、(1.4±0.3)分和(1.2±0.2)分，P<0.05】;观察组血清ALT水平为(41.6±9.0)U/L,显著低于对照组【(59.7±11.5)U/L,P<0.05】;观察组血清PC-Ⅲ和HA水平分别为(106.4±17.9)μg/L和(122.3±15.6)μg/L,均显著低于对照组【分别为(145.4±20.6)μg/L和(167.9±24.2)μg/L,P<0.05】;观察组脾脏厚度和LSM分别为(43.8±3.5)mm和(11.0±1.6)kPa,均显著低于对照组【分别为(46.4±4.0)mm和(13.3±2.1)kPa,P<0.05】。结论应用恩替卡韦联合扶正解毒散结方治疗乙型肝炎肝硬化患者能缓解临床症状，改善肝功能，抑制肝纤维化进展，值得临床进一步研究。

关键词：
乙型肝炎
恩替卡韦
扶正解毒散结方
治疗
肝硬化
肝纤维化
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乙型肝炎肝硬化是感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)引起的肝脏弥漫性、进行性病变，早期患者无典型症状，仅以肝区和腹部不适等表现为主。随着病情进展，患者可能出现脾肿大、腹水、消化道出血等门静脉高压的表现[1,2]。现阶段，临床首选抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化，恩替卡韦是核苷酸类抗病毒药物，对HBV DNA多聚酶活性具有良好的抑制作用，可阻断HBV核酸合成，从而抑制HBV复制，起到抗病毒的功效[3]。临床报道显示，虽然恩替卡韦能在一定程度上改善乙型肝炎肝硬化患者肝功能指标，但仅依靠抗病毒治疗无法有效控制肝硬化病情进展[4]。近年来，研究发现中医药治疗乙型肝炎肝硬化具有一定的优势，恩替卡韦联合中药治疗乙型肝炎肝硬化逐渐应用于临床，并获得了良好的治疗效果[5,6]。根据症状的不同，中医将乙型肝炎肝硬化归于“肋痛”、“积聚”等范畴，认为病位在肝，患者正气不足，易受邪毒，疫毒久伏，正气亏虚则无法鼓出邪外，久则伤肝，肝失疏泄，健运失司，日久气血运行不畅，瘀血络脉，壅塞成块[7]。中医认为，治疗乙型肝炎肝硬化应遵循扶正解毒、化瘀散结的原则[8]。扶正解毒散结方有扶正祛邪、解毒化瘀、活血散结的功效。本研究应用恩替卡韦联合扶正解毒散结方治疗乙型肝炎肝硬化患者，观察了抗病毒疗效及肝功能、肝纤维化和影像学检查指标的变化，为临床治疗乙型肝炎肝硬化患者提供新方案。

1、资料与方法

1.1 一般资料

2020年9月～2022年9月我院收治的乙型肝炎肝硬化患者112例，男69例，女43例；年龄为32～65岁，平均年龄为(47.9±5.4)岁；病程为2～8年，平均为(5.2±1.3)年；Child-Pugh A级75例，B级37例。乙型肝炎肝硬化诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[9]标准，中医证型符合《肝硬化中西医结合诊疗共识》[10]中瘀血阻络证的标准：即主症为胁下积块、腹大坚满、胁痛如刺；次症为面色晦黯、纳呆、口干苦、大便色黑。舌下脉络怒张，舌质紫暗，脉细涩。排除标准：自身免疫性肝病、药物性肝损伤、合并肝癌；其他类型肝炎病毒感染者；近期接受过其他抗病毒或抗肝纤维化治疗；认知或视听功能损伤；存在精神疾病；存在脑、心、肺等脏器严重损伤；血液系统疾病；既往有肝脏手术史。采用随机数字表法将患者分为对照组56例和观察组56例，两组基线资料比较无显著性差异(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法

在对照组，予以恩替卡韦(正大天晴药业，国药准字H20100019)0.5 mg口服，1次/d; 观察组在此治疗的基础上予以扶正解毒散结方：黄芪、丹参、党参、藤梨根、半枝莲、夏枯草各15 g, 白花蛇舌草、灵芝、龙葵、鳖甲各9 g, 甘草6 g, 每日1剂，清水煎至300 mL,分早晚2次温服。两组均连续治疗观察24 w。

1.3 中医证候积分评估

参照《中药新药临床研究指导原则》[11],依据主症(胁下积块、腹大坚满、胁痛如刺)和次症(面色晦黯、纳呆、口干苦、大便色黑)的严重程度，分别计分为0分(无症状)、1分(轻度)、2分(中度)和3分(重度)。

1.4 指标检测

采用化学发光法检测血清HBeAg(上海科华生物工程股份有限公司);采用PCR法检测血清HBV DNA(上海江莱生物科技公司);采用放射免疫分析法检测血清Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)和Ⅳ型胶原(Ⅳ-C,上海酶联生物公司)。

1.5 影像学检查

使用Philips公司生产的EPIQ7型彩色多普勒超声诊断仪检测脾脏厚度、脾静脉内径和门静脉内径；使用法国Echosens公司生产的502型肝脏瞬时弹性检测仪行肝脏硬度检测(LSM)。

1.6 统计学处理

应用SPSS 25.0软件进行统计学分析，应用Shapiro-Wilk进行正态性检验，对符合正态分布的计量资料以表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用x2检验或Fisher精确概率计算。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组抗病毒疗效比较

在治疗24 w末，观察组血清ALT复常率显著高于对照组(P<0.05,表1)。

表1 两组抗病毒疗效[n(%)]比较

2.2 两组中医证候积分比较

在治疗24 w末，观察组中医证候积分显著低于对照组(P<0.05,表2)。

2.3 两组肝功能指标比较

在治疗24 w末，观察组血清ALT水平显著低于对照组(P<0.05,表3)。

2.4 两组肝纤维化指标比较

在治疗24 w末，观察组血清PC-Ⅲ和HA水平显著低于对照组(P<0.05,表4)。

2.5 两组影像学指标比较

在治疗24 w末，观察组脾脏厚度和LSM显著低于对照组(P<0.05,表5)。

表2 两组中医证候积分

表3 两组肝功能指标

表4 两组血清肝纤维化指标

表5 两组影像学指标

3、讨论

乙型肝炎肝硬化是具有起病隐匿、病程迁延等特点的肝脏疾病[12]。临床研究显示，肝细胞内HBV长期复制会引起炎症反应，使肝细胞损伤、坏死，导致肝纤维组织弥漫性增生，增加肝脏结节风险，从而破坏肝脏血供和结构，诱发肝硬化[13]。现阶段，临床主要采用抗病毒、免疫调节、抗纤维化和降酶护肝等综合方案治疗乙型肝炎肝硬化，其中抗病毒治疗尤为关键，有效持久的抗病毒治疗能抑制HBV复制，维持病情稳定，延缓肝硬化进展[14]。恩替卡韦是目前临床治疗乙型肝炎肝硬化的一线药物，属于鸟嘌呤核苷类似物，能有效抑制HBV聚合酶启动，阻断HBV DNA正链合成，从而对HBV复制产生明显的抑制作用，最终发挥抗病毒作用[15]。有报道显示，相较于其他抗病毒药物，乙型肝炎肝硬化患者对恩替卡韦的耐药性较低，故恩替卡韦是长期抗病毒治疗的重要选择[16]。但长期接受恩替卡韦治疗会降低乙型肝炎肝硬化患者的治疗依从性，而停药后病情易复发。中医理论指出，外邪侵体而阻滞气机，致使脾腑运化失调，肝失疏泄，木乘土壅，诱发不同的症状，加之正气亏虚，内外合因，由表及里，日久则气血不和，导致气血运行不畅，气滞血瘀，积聚为块[17]。可见，缺乏正气是乙型肝炎肝硬化的发病之因，毒瘀蕴积为发病之标。因此，中医治疗乙型肝炎肝硬化宜从扶正解毒、化瘀散结等方面着手。

本研究采用在抗病毒治疗的基础上联合扶正解毒散结方治疗乙型肝炎肝硬化患者，方中黄芪补气扶正，灵芝扶正固本，两者共为君药，通过补气扶正，推动有形之血通达条畅，生精微供肝藏，使肝体得养。党参、白花蛇舌草、龙葵共为臣药，三者合用有健气补脾、益血化津的功效，正气日渐充足，可使邪无所伤。丹参活血养血、化瘀散结，以活血化瘀见长，行血络之瘀滞；藤梨根清热解毒、软坚散结、通络止痛，半枝莲清热解毒、化瘀散结，夏枯草散结消肿；鳖甲滋阴潜阳，软坚散结；五药共为佐药，合用有泄厥阴破癥瘕之功。甘草为使药，可健气补脾、调和诸药。全方注重病理，针对正气不足、热毒蕴结、气滞血瘀的病机病理，治疗体现了扶正固本、健气活血、化瘀散结的理念，共奏扶正解毒、化瘀散结的功效，有利于稳定病情。现代药理学研究显示，扶正解毒散结方能通过影响TGF-β/Smad信号通路，提高机体免疫功能，抑制炎症反应和氧化应激反应[18]。本研究发现，在治疗24 w末，观察组中医证候积分均显著低于对照组，表明应用恩替卡韦联合扶正解毒散结方治疗乙型肝炎肝硬化能缓解患者的临床症状。

临床研究发现，肝功能异常为乙型肝炎肝硬化最为常见的临床表现，肝脏持续性处于炎性状态会促进肝纤维化进程[19,20]。本研究还发现，治疗后观察组脾脏厚度和LSM显著低于对照组，提示联合治疗或能延缓肝硬化患者肝纤维化进展。

参考文献:

[9]中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版).中华肝脏病杂志,2019,27(12):938-961.

[10]中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会.肝硬化中西医结合诊疗共识.中国中西医结合消化杂志,2011,19(4):277-279.

[17]刘康,范小宇,彭力.基于TGF-β1/Smad信号通路探讨扶正解毒散结方对原发性肝癌患者细胞免疫状态､肿瘤微环境的影响.中国中西医结合消化杂志,2021,29(5):330-335+341.

基金资助:河北省中医药管理局科研计划项目(编号:2022665);

文章来源:万贵香,李忠廉,赵亚博等.恩替卡韦联合扶正解毒散结方治疗乙型肝炎肝硬化患者疗效研究[J].实用肝脏病杂志,2024,27(02):234-237.