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影响肝硬化失代偿患者人脐带间充质干细胞治疗效果的影响因素

2024-04-23 10 上传者：管理员

摘要：目的探讨多次进行人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells, HUC-MSCs)肝内移植及不同时间间隔治疗失代偿期肝硬化患者的临床疗效。方法选取河南科技大学第一附属医院2021年02月-2023年12月失代偿期肝硬化自愿接受治疗患者51例，随机分为单次移植组、多次移植组和对照组，各17例。对比三组实验室指标、影像学检查以及不良反应发生率。结果治疗前，三组肝功能及凝血功能指标差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，多次移植组谷丙转氨酶、总胆红素低于单次移植组与对照组，白蛋白水平高于单次移植组与对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；单次移植组白蛋白水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。多次移植B组谷丙转氨酶、总胆红素低于A组，白蛋白高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。经影像学检查显示，多次移植组肝脏占位病变、门静脉血栓以及腹水发生率均低于单次移植组与对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；单次移植组肝脏占位病变、门静脉血栓以及腹水发生率低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者治疗过程中均未出现严重不良反应，仅多次移植组术后发生2例发热，经对症处理后消失。三组不良反应对比差异无统计学意义(P>0.05)。结论 HUC-MSCs多次移植治疗肝硬化失代偿期患者具有良好的临床疗效，能够有效改善患者的肝脏功能，预防相关并发症的发生。同时，HUC-MSCs多次移植治疗的频率、间隔时间对疗效也有一定的影响，其中间隔3个月的疗效优于间隔1个月。

关键词：
人脐带间充质干细胞
失代偿期肝硬化
影响因素
治疗效果
肝硬化
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肝硬化是我国较常见的肝脏类疾病，近年来发病率呈现出明显的上升趋势[1]。若临床中发现患者存在血清白蛋白水平降低、胆碱酯酶活力下降、胆红素与转氨酶升高等症状，则提示肝硬化患者已进入失代偿期，必须要及时给予针对性的治疗，预防肝功能衰竭等情况的发生[2]。传统临床中一般采用保肝治疗，但该疗法的疗效有限，死亡率较高；核苷类药物抗病毒治疗能够有效改善患者的肝功能，提高短期生存率，但该疗法无明确停药指征，且长期用药容易产生耐药性，安全性较低[3]；原位肝移植治疗是目前临床治疗的主要方式之一，治愈率较高，但存在供体不足、成本高、可能出现免疫排斥反应等问题，难以在临床中推广使用[4]。随着医学技术的发展，干细胞移植为临床治疗肝硬化失代偿期患者提供了新的途径，该方法理论上能够有效改善患者的肝脏功能，但需要大量的干细胞[5]。本次研究以河南科技大学第一附属医院2021年02月-2023年12月失代偿期肝硬化自愿接受治疗患者51例，分析了人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells,HUC-MSCs)肝内移植的临床疗效，取得了一定的成果。具体报告如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取河南科技大学第一附属医院2021年02月-2023年12月失代偿期肝硬化自愿接受治疗患者51例，随机分为单次移植组、多次移植组和对照组，各17例。单次移植组中男性10例，女性7例，年龄25-58岁，平均年龄(41.40±5.18)岁；多次移植组中男性9例，女性8例，年龄24-59岁，平均年龄(40.84±5.56)岁；对照组中男性10例，女性7例，年龄24-59岁，平均年龄(41.04±5.37)岁。研究经医院伦理委员会批准。三组基本资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

诊断标准：因病毒性肝炎或长期酗酒等不健康生活习惯引发肝硬化；机体肝功能衰退明显或门静脉压力异常上升；肝功能检测结果显示为失代偿表现，例如血清白蛋白降低、血清胆红素异常上升、凝血时间延长等；影像学检查显示肝硬化明显，可在胃底部发现静脉曲张等表现；活组织检查发现有假小叶。

纳入标准：经临床消化内科确诊为失代偿期肝硬化；保守治疗无明显疗效或病情加剧；年龄18-70岁；患者及家属对研究知情，签署知情同意书。排除标准：<18岁或>70岁、孕妇或哺乳期妇女；肝脏肿瘤或其他可能影响疗效的恶性肿瘤；凝血功能疾病或凝血功能障碍；合并严重感染或活动性消化道出血等严重并发症；不愿意参与研究、不签署知情同意书或治疗中断；合并严重脏器功能衰竭、肺功能衰竭、重度高血压等无法耐受治疗患者。

1.2方法

将患者分为对照组、单次移植组和多次移植组；其中多次移植组又分为多次移植A组和多次移植B组。单次移植组在常规治疗的基础上，给予单次HUC-MSCs治疗，输注细胞量4×107；多次移植组在常规治疗的基础上，给予3次HUC-MSCs治疗，每次输注细胞量4×107，其中多次移植组根据时间间隔1个月及3个月分为多次移植A组(8例)和多次移植B组(9例)；对照组给予保肝、退黄、利尿等常规内科治疗。

移植方法：通过DSA辅助，经皮穿刺股动脉，穿刺成功后插管至肝动脉，注射适量造影剂，随后将制作完备的HUC-MSCs悬液(由山东省齐鲁细胞治疗工程技术有限公司提供)，注射量控制在20ml左右，肝动脉左右分支各10ml。治疗结束后，对穿刺点进行加压包扎，持续24h，同时对穿刺侧下肢进行制动，持续24h，随后对患者实施介入治疗常规护理。

1.3 观察指标

(1)对比三组治疗前及治疗后12个月肝功能指标以及凝血功能，包括谷丙转氨酶、白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间、凝血酶原活动度；(2)对比多次移植A组和B组治疗前及治疗后12个月肝功能；(3)分别通过彩超、CT等影像学方法，对患者肝脏进行扫描，由专业的影像学医师进行观察，分析是否存在占位性病变、血栓、腹水等不良情况。(4)对比三组患者治疗后不良反应发生率。

1.4 统计学分析

通过SPSS 22.0软件进行统计学分析，其中计量资料通过(平均数±标准差)表示，采用t检验；计数资料通过率(%)表示，采用χ2检验。若P<0.05，则对比具有统计学意义。

2、结果

2.1 三组肝功能及凝血功能对比

治疗前，三组肝功能及凝血功能指标差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，多次移植组谷丙转氨酶、总胆红素低于单次移植组与对照组，白蛋白水平高于单次移植组与对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；单次移植组白蛋白水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。如下表1所示。

2.2 多次移植A组与B组肝功能及凝血功能对比

多次移植B组谷丙转氨酶、总胆红素低于A组，白蛋白高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。如下表2所示：

2.3 肝脏形态检查

经影像学检查显示，多次移植组肝脏占位病变、门静脉血栓以及腹水发生率均低于单次移植组与对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；单次移植组肝脏占位病变、门静脉血栓以及腹水发生率低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。如下表3所示。

2.4 不良反应对比

所有患者治疗过程中均未出现严重不良反应，仅多次移植组术后发生2例发热，经对症处理后消失。三组不良反应对比差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 三组肝功能对比

表2 多次移植A组与B组肝功能及凝血功能对比

表3 肝脏形态检查[n(%)]

3、讨论

肝硬化是临床中常见的慢性肝病之一，主要是由于多种因素导致的肝脏损伤，临床特点表现为肝细胞弥漫性变性坏死，引发纤维组织增生、肝细胞结节状再生，从而使肝变形、变硬[6]。肝硬化失代偿期是肝硬化发展的最终阶段，此时药物治疗很难取得理想的疗效，肝移植是最佳的治疗途径之一，但由于器官供体有限、成本高、排斥反应等问题的存在，无法在临床中推广[7]。随着医学技术的进步，HUC-MSCs治疗为肝硬化失代偿期患者提供了新的治疗途径，该治疗方法能够再造活力较强的肝细胞，从而替代死亡、失去功能的细胞[8]。间充质干细胞具有自我更新与分化的特点，在部分条件下能够分化为肝细胞，具有全面的肝细胞功能[9]。有研究通过间充质干细胞在鼠尾部静脉进行移植，结果发现移植后机体不会出现明显的毒性反应，且能够进入肝脏分化为肝细胞，但分化率不稳定。而间充质干细胞是否能够到达肝脏，与机体肝脏的受损程度密切相关[10]。

从本次研究结果分析，多次移植治疗后，患者肝脏功能有明显改善，且单次移植治疗疗效也优于常规治疗。证明HUC-MSCs治疗具有良好的短期疗效，有利于提高患者生存率，改善患者预后[11]。同时，一次细胞移植很难取得理想的效果，而通过多次移植的方式，能够有效巩固疗效，保证HUC-MSCs能够到达受损的肝脏位置。HUC-MSCs进入机体后，会形成两种作用机制，一种是分化为新的肝脏细胞，对患者自身机体中的肝脏细胞形成刺激[12]。同时，HUC-MSCs还能够分化成多种不同的细胞因子，对肝脏具有良好的修复效果，但HUC-MSCs的修复功能会随着时间的延长逐渐下降，影响肝功能的修复效果，而通过多次干细胞移植治疗，能够有效延长HUC-MSCs对肝脏的作用时间，进一步促进患者肝功能的恢复[13]。

本次研究还发现，多次移植A组与多次移植B组的疗效也有一定的差异，治疗间隔时间3个月的疗效更加明显。分析原因可能是间隔1个月的多次移植治疗，虽然能够达到持续性治疗的效果，但在二次移植治疗开展前，首次治疗移植的肝细胞仍旧在运作过程中，整体的治疗时间较短，治疗结束后疗效会逐渐下降[14]。而间隔3个月的治疗方案，能够最大化利用干细胞的修复功能，对患者肝脏功能进行持续性的再造与修复，作用时间明显延长，有利于维持肝功能指标的稳定，对改善患者预后具有重要的意义。

本次研究采用人脐带间充质干细胞进行治疗，具有来源广泛、取材方便的特点[15]。同时脐带中的干细胞能够在体外大量扩增，不会出现组织配型、免疫排斥反应等问题，治疗过程中仅有2例患者出现发热症状，且经对症处理后缓解，证明了HUC-MSCs治疗具有一定的安全性。由此可以看出，HUC-MSCs是临床治疗肝硬化失代偿期的有效措施之一，但本次研究中纳入的患者有限，且治疗后随访时间仅为12个月，还有待后续研究的深入。

综上所述，HUC-MSCs多次移植治疗肝硬化失代偿期患者具有良好的临床疗效，能够有效改善患者的肝脏功能，预防相关并发症的发生。同时，HUC-MSCs多次移植治疗的频率、间隔时间对疗效也有一定的影响，其中间隔3个月的疗效优于间隔1个月。

参考文献:

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